綜合治療在晚期喉癌中的應用

竇洪光

（黑龍江省農(nóng)墾總醫(yī)院腫瘤科，黑龍江哈爾濱 150088）

晚期喉癌的治療為綜合治療，包括放療、化療和手術。單一治療療效差，無論是放射治療，或是外科治療，其效果均差。即使體質較好或年輕患者，且適合手術治療，手術也難以取得滿意效果，因晚期患者腫瘤侵犯范圍大，頸部解剖范圍小，完全切除腫瘤非常困難，空白邊界也難以達到安全范圍。相應并發(fā)癥也較高，術后患者生活質量差。綜合治療有其自身優(yōu)勢，可在不影響生存的情況下保留喉的功能。因此，晚期喉癌治療模式通常為：氣道在梗阻明顯時，行全喉切除術+術后放化療；氣道梗阻不嚴重者，以術前放化療+手術治療為主，部分患者經(jīng)有效的術前放化療后，可行較為保守的手術或直接行根治性放療。最近，由于新輔助化療+同步放化療在治療晚期喉癌中取得突破性進展，逐漸成為晚期喉癌治療的標準方案。下面就以下方面進展作一綜述。

1 新輔助化療在晚期喉癌中的應用

有關新輔助化療的作用自20世紀80年代以來就已進行研究，主要用于適合手術的晚期喉癌、下咽癌及口咽癌等。其目的是在保證現(xiàn)有治愈率的前提下，希望通過新輔助化療+根治放療，一方面獲得和根治性手術一樣的效果，另一方面又最大可能地保留器官的功能。由于對化療敏感的腫瘤對放療也較敏感，因此，新輔助化療也用來預測隨后放療的敏感性。對于敏感患者，行根治性放療，保留器官，從而避免手術治療。對于化療不敏感患者，則以手術治療為主。如20世紀90年代初VA協(xié)作組及Pignon通過Mata分析隨機性研究表明，對晚期可手術的喉癌采用DDP+5-FU的新輔助化療2～3個周期，腫瘤的有效率超過80%，完全緩解率達40%～50%，3年生存率達68%，與全喉切除術+術后放療的效果相似，且有2/3的患者（64%）有效地保留了喉功能。研究結果提示，2～3個周期新輔助化療后，若腫瘤分期歸至T1或臨床腫瘤有很好的局部控制作用，接受放射治療。

2 同步化療在晚期喉癌中的應用

同步化療有其自身優(yōu)勢，可在不影響生存的情況下保留喉功能、增加放療敏感性，從而提高局部控制率，同時控制遠處轉移，二者聯(lián)合理論上可以提高療效。臨床研究結果也表明同時放化療有效率較高，有提高腫瘤局控率、改善預后的可能，如Browman薈萃分析了18個頭頸部鱗癌（包括喉癌）同步化療+放療與單純放療的療效對比的隨機性研究結果，顯示以鉑類化合物為主的同步放化療改善了腫瘤的局部控制率及遠期生存情況，優(yōu)于常規(guī)分割放療。Mata分析也得出了比較明確的結論，其中Munro等發(fā)現(xiàn)使用同步放化療總生存率較單純放療提高12%，EI-Sayde等報道了類似結果，其死亡率下降22%。

另外，同步放化療在保留患者喉功能中起重要作用。全喉切除術造成患者永久氣管切開和發(fā)音功能喪失，降低生活質量。研究表明，由于全喉切除術對患者生理和美容的影響，一部分人愿意用14%的預期生存時間來避免全喉切除術。Mata分析報道，標準全喉切除術+術后放療較單純放化療總生存率高6%，但差異無統(tǒng)計學意義。

因此，通過同步放化可保留部分患者喉功能，與傳統(tǒng)治療相比，不影響其總生存率，這種治療方式在體力狀態(tài)好者可能成為標準方案。

3 新輔助化療聯(lián)合同步放化療在晚期喉癌中的應用

新輔助化療可預測放療敏感性，因此在標準同步放化療前增加新輔助化療成為目前研究的熱點之一。

Calais等入組220例晚期喉癌患者，行新輔助化療，分為TPF組和PF組，療效明顯者行同步放化療，無效者行手術治療或加行術后放療。3年隨訪表明，保留喉功能分別為73%和63%，RR為82.8%和60.8%，CR為43.4%和30.4%，但總生存率未見明顯差異。同時觀察到三藥聯(lián)合化療黏膜副作用低，能充分耐受。TAX 323試驗和EORTC 24971試驗也顯示放療前行三藥新輔助化療療效明顯優(yōu)于順鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（PF）雙藥化療，且總生存率明顯延長。由此可見，聯(lián)合紫杉類藥物的新輔助化療+同步放化療有效率更高，能顯著提高保喉率和生存率，且相對安全，因此，含紫杉類的三藥新輔助化療+同步放化療有望成為治療晚期喉癌的新手段。

4 靶向治療聯(lián)合放療的應用

喉癌等頭頸部腫瘤中表皮生長因子受體（EGFR）過表達率可高達70%～80%。此類患者，往往惡性度高，預后差。通過靶向治療阻斷EGFR傳導通路的藥物有厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔單抗等。這些藥物與EGFR的配體結合域結合，從而阻斷下游信號傳導通路，達到靶向治療腫瘤的目的。其副作用一般都可耐受。

臨床研究發(fā)現(xiàn)通過單克隆抗體阻斷EGFR聯(lián)合放療具有協(xié)同作用。Bonner等報道了一項比較單純放療或放療聯(lián)合西妥昔單抗治療局部晚期頭頸部鱗癌（SCCHN）的Ⅲ期臨床研究。研究的主要終點為疾病的局部控制時間，次要終點為總生存期（OS）、腫瘤無進展生存期（PFS）、有效率和安全性。結果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合放療組的中位局部控制時間為24.4個月，而單用放療組僅為14.9個月（局部進展或死亡的風險比為0.68，P=0.005）。兩組遠處轉移率相似，2年轉移率分別為16%和17%。毒性反應方面，除痤瘡樣皮疹和輸液反應外，兩組≥3級不良反應（包括黏膜炎）的發(fā)生率無顯著性差異。以上結果明確顯示，高劑量放療聯(lián)合西妥昔單抗治療局部進展期SCCHN能在不增加放療相關不良反應的基礎上顯著提高腫瘤局部控制時間、PFS和中位OS，并降低死亡率。正是由于這一具有劃時代意義的研究結果，美國FDA批準將西妥昔單抗聯(lián)合放療用于治療局部晚期SCCHN。

另外，研究發(fā)現(xiàn)，在血管內皮生長因子（VEGF）高表達的喉癌患者，中位生存率低，中位生存時間短，血清VEGF表達高，預后差。臨床前期研究表明，聯(lián)合抗VEGF和放療可增加放療效果，隨著研究不斷深入，可望產(chǎn)生令人鼓舞的結果。

總之，在治療方案組的選擇上，必須綜合考慮兩方面的因素：最大可能提高喉癌的局部控制效果；在保證局部控制的基礎上，盡最大可能保留患者的喉功能。隨著放化療及靶向治療的進步，晚期喉癌綜合治療會越來越成為其治療的主要手段。

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