食管癌術(shù)后輔助放化療的臨床研究

鐘連花 ，劉 健 ，陳俊強(qiáng)

（1.福建中醫(yī)學(xué)院研究生部，福建福州 350018；2.福建省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科十區(qū)，福建福州 350014；3.福建省腫瘤醫(yī)院胸部腫瘤放療科，福建福州 350014）

食管癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，手術(shù)治療仍然是食管癌公認(rèn)的根治性治療手段之一。盡管近10年來手術(shù)死亡率明顯降低，但是術(shù)后5年生存率無明顯提高，仍維持在15%～24%，手術(shù)失敗的主要原因是復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移[1]。當(dāng)今，以手術(shù)、放療、化療為基礎(chǔ)的多學(xué)科綜合治療正越來越廣泛地運(yùn)用到食管癌的治療中，特別是術(shù)后輔助治療逐漸引起人們的重視，但其多種治療模式的優(yōu)勢(shì)和劣勢(shì)尚未達(dá)成共識(shí)。本文就這一方面的研究進(jìn)展作一綜述。

1 食管癌術(shù)后輔助放療

Goodner[2]于1969年首次提出食管癌術(shù)后放射治療，F(xiàn)ok等[3]將130例食管癌術(shù)后患者隨機(jī)分為術(shù)后放療組和單純手術(shù)組，各65例，結(jié)果顯示，術(shù)后放療僅可減低姑息性術(shù)后患者的局部復(fù)發(fā)，并發(fā)癥顯著高于對(duì)照組，其中5例死于胃出血，中位生存期術(shù)后放療組（8.7個(gè)月）低于單純手術(shù)組（15.2個(gè)月）。張遜等[4]的一項(xiàng)研究結(jié)果提示，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者、1～4個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者、4個(gè)以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的5年生存率分別為52.9%、11.5%和0（P<0.01），提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)也是影響食管癌術(shù)后患者生存的重要因素。肖澤芬等[5]對(duì)495例食管癌患者行根治性手術(shù)切除后，隨機(jī)分為單一手術(shù)組（275例）和術(shù)后放療組（220例），單純手術(shù)組與術(shù)后放療組的5年總生存率分別為37.1%和41.3%（P=0.447），其中Ⅲ期患者5年生存率分別為13.1%和35.1%（P=0.003），術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者的5年生存率分別為14.7%和29.2%，局部復(fù)發(fā)率分別為25.0%和16.2%（P=0.002），結(jié)果提示，術(shù)后預(yù)防性放療可提高Ⅲ期食管癌根治術(shù)的生存率，降低局部復(fù)發(fā)率。Xiao等[6]進(jìn)一步分析了食管癌術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目對(duì)預(yù)后的影響和術(shù)后放療的結(jié)果，結(jié)果提示，術(shù)后放療可提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的生存率，并能降低所有食管癌患者的胸腔內(nèi)及鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。

因此，手術(shù)加術(shù)后放療的綜合治療對(duì)消滅根治術(shù)后可能存在的亞臨床病灶、降低局部復(fù)發(fā)率的作用已為大多數(shù)學(xué)者所肯定，但這只是局部治療手段，無法解決食管癌術(shù)中癌細(xì)胞可能脫落播散、潛在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及照射野外的亞臨床灶等問題。

2 食管癌術(shù)后輔助化療

為了進(jìn)一步消滅術(shù)中癌細(xì)胞可能脫落播散和潛在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在術(shù)后輔以化療，以抑制或消滅這些殘存癌或（和）潛在的微小轉(zhuǎn)移癌灶。Mariette等[7]總結(jié)了3組Ⅲ期臨床研究結(jié)果，指出食管癌患者的總生存率并未因輔助化療得到明顯改善。Ando等[8]研究120例食管鱗癌患者術(shù)后輔助化療，與單純手術(shù)比較，術(shù)后輔助化療僅能提高5年無病生存率（55%與45%，P=0.037），未能提高 5年生存率（61%與 52%，P=0.130），但亞組分析發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移術(shù)后輔助化療能提高5年無病生存率（52%與38%，P=0.041），認(rèn)為術(shù)后輔助化療可預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)。Zhang等[9]對(duì)收集6個(gè)臨床研究共1001例食管癌患者的資料進(jìn)行meta分析，發(fā)現(xiàn)輔助化療并不能改善食管癌的預(yù)后（OR=0.961，95%CI=0.741～1.246，P>0.05），但有提高淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者生存的趨勢(shì)（OR=0.763，95%CI=0.538～1.083，P>0.05）。Lee等[10]報(bào)道N1期食管鱗癌患者術(shù)后輔助化療（DF方案）與單純手術(shù)組比較，可提高3年無病生存率（47.6%與35.6%，P=0.049）。

需要指出的是，術(shù)后輔助化療具有一定的盲目性，因?yàn)樗窃诓恢w內(nèi)是否有微小轉(zhuǎn)移灶的情況下使用的，又因化療藥物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷遵循一級(jí)殺傷動(dòng)力學(xué)規(guī)律，即有效的化療藥物劑量只能殺滅一定數(shù)量的癌細(xì)胞，每次殺傷癌細(xì)胞的百分比隨用藥量的大小而增加，故術(shù)后輔助化療也仍要用足劑量，以期更好地殺滅殘存癌細(xì)胞。

3 食管癌術(shù)后輔助放化療

由于食管癌是一種全身性疾病在食管的局部表現(xiàn)，手術(shù)+放療的綜合治療對(duì)消滅根治術(shù)后可能存在的亞臨床病灶及降低局部復(fù)發(fā)率的作用已為學(xué)者所肯定，但其只是局部治療手段，無法解決食管癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的問題。手術(shù)+化療亦存在同樣的缺陷，而局部治療失敗和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是食管癌治療失敗的最主要原因。目前食管癌術(shù)后輔助放療和化療同時(shí)進(jìn)行的綜合治療模式成為研究熱點(diǎn)。

Saglam等[11]回顧性地分析了術(shù)后輔助放化療對(duì)食管癌患者生存期的影響，共171例患者納入研究，結(jié)果顯示，中位生存期在單獨(dú)手術(shù)組為12.5個(gè)月，術(shù)后聯(lián)合放療組為16個(gè)月，術(shù)后聯(lián)合放化療組為15個(gè)月，三組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示術(shù)后聯(lián)合放療或放化療無明顯生存優(yōu)勢(shì)。Tachibana等[12]對(duì)45例根治性切除術(shù)后的食管癌患者進(jìn)行了隨機(jī)分組研究，分為術(shù)后放化療與術(shù)后單純化療，兩組1、3、5年生存率分別為 100%、63%、38%和 80%、58%、50%（P=0.97）， 認(rèn)為與術(shù)后單純化療相比，術(shù)后放化療不能提高食管癌患者生存率。而Wu等[13]報(bào)道52例Ⅱ、Ⅲ期食管癌患者術(shù)后接受同步放化療，中位隨訪23.5個(gè)月，全組中位生存時(shí)間為37.2個(gè)月，1、3年總生存率分別為82.19%和47.13%，認(rèn)為術(shù)后同期輔助化放療對(duì)Ⅱ～Ⅲ期食管癌耐受性好，3年生存率高，值得進(jìn)一步研究。2003年，美國克利夫蘭食管疾病研究中心Rice等[14]回顧性分析了局部進(jìn)展期食管癌術(shù)后輔助放化療與單純手術(shù)，結(jié)果中位復(fù)發(fā)時(shí)間分別為25個(gè)月和13個(gè)月（P=0.04），無復(fù)發(fā)生存時(shí)間22個(gè)月和10個(gè)月（P=0.02），1年生存率為68%和60%（P=0.05），4 年生存率為 44%和 17%（P=0.05），說明術(shù)后輔助放化療延長了生存期、疾病復(fù)發(fā)時(shí)間和無病生存期，建議行術(shù)后同步放化療。Liu等[15]對(duì)局部晚期食管癌進(jìn)行手術(shù)+同步放化療+化療三步驟聯(lián)合治療與術(shù)后單純放療的非隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示，中位生存期為30.9個(gè)月和20.7個(gè)月，3年生存率為70.0%和33.7%（P=0.003），結(jié)果提示，手術(shù)+同步放化療+化療三步驟聯(lián)合治療是可行有效的。Macdonald等[16]的10年隨訪證明，術(shù)后輸助放化療能提高總生存率（P=0.004）及無病生存率（P<0.001）。

然而，考慮到研究異質(zhì)性、術(shù)式差異、分析偏倚，術(shù)后輔助治療價(jià)值仍難以明確肯定。此外，高效、低毒的放化療組合方案是研究熱點(diǎn)之一，主要包括紫杉醇、多西他賽、奧沙利鉑、伊立替康等。

4 結(jié)語

總之，目前食管癌的基礎(chǔ)治療仍以手術(shù)為主，綜合治療對(duì)于提高術(shù)后患者遠(yuǎn)期生存率、無病生存率和降低局部復(fù)發(fā)率的療效不容忽視，但仍需要多中心大量隨機(jī)臨床病例的研究來證明其遠(yuǎn)期效果，這將是臨床工作者為之奮斗的事業(yè)。

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