后基因組時代十年志
——兼論十年間生命科學的發展及所面臨的挑戰

劉伯寧

工程師,華北制藥新藥研發中心;國家微生物制藥工程中心,石家莊050015

后基因組時代十年志
——兼論十年間生命科學的發展及所面臨的挑戰

劉伯寧

工程師,華北制藥新藥研發中心;國家微生物制藥工程中心,石家莊050015

生命科學 后基因組時代 人類基因組 個性化醫療 全基因組關聯分析 系統生物學

十年前,“人類基因組計劃”這一耗資30億美元、耗時十余年的偉大科學工程完成之際,人們以為得到了揭開自身生命奧秘的天書,生命科學也劃時代地進入了后基因組時代。十年間,一方面,人類基因組的后續工作陸續展開,生命科學持續蓬勃發展的態勢;另一方面,基因藥物卻遲遲不能問世,基因產業逐漸淪為泡沫經濟。2010年恰逢人類基因組草圖完成10周年,回顧十年間生命科學取得的偉大成就,分析生命科學當下面臨的挑戰,或許更能理清后基因組時代現代生命科學的發展脈絡與走勢。

2000年6月23日,代表“人類基因組計劃”的柯林斯(Francis Collins)和代表私人測序公司塞萊拉的文特爾(Craig Venter),在美國總統克林頓及英國首相布萊爾的最終斡旋下,共同宣布人類基因組草圖繪制完成。

宣布地點選擇白宮的一個特定房間是有所寓意的：兩百年前,在同一間房間里,路易斯和克拉克向美國總統杰斐遜展示了美國西北部的地圖,這張歷時3年,行程4000多英里(1英里≈1.6 km)獲得的科考地圖,直接促成了美法之間的“路易斯安納并購案”,使得美國的國土面積直接擴大了兩倍;此時柯林斯和文特爾向世人展示的人類基因組草圖,蘊含著人類自身的所有生命奧秘,被認為是“人類歷史上最為奇妙的地圖”。

人類基因組草圖,這張蘊含人類自身奧秘的地圖,也常被人譽為是一本解讀生命的天書。編碼蛋白質的DNA三聯體密碼子好比是書寫天書的“單詞”,“單詞”中的字母則是DNA的堿基序列(ATCG)。人類23對染色體,構成了全書的23個章節。每條染色體上數千個未知基因則是天書中引人入勝的故事,等待人類去解讀、探尋。

如果能夠測定整部“生命天書”的所有字母——30億個堿基序列,那么“天書”的全貌、梗概也就浮現于世人面前了。

2000年人類基因組草圖的繪制完成,對于數百年生命科學的發展具有特別的意義,它深化人類對于生命現象的認識,修正、甚至顛覆生命科學已有的經典理論。由此,生命科學的發展,在經歷了20世紀的“分子生物學時代”、“結構基因組時代”之后,正式進入了“功能基因組時代”即“后基因組時代”(post-genomics era)。

在新千年的鐘聲敲響半年后,得到關于自身生命奧秘的“生命天書”,這是多么的令人欣喜、振奮。加之,此前科學界對此研究成果臨床應用的樂觀估計,使得公眾對“后基因組時代”報以種種美好的憧憬。“后基因組時代”這一生命科學發展史的稱謂,不再是簡單的時間劃分,它成為承載人類美好愿景的一個“概念”：人們期待在“后基因組時代”,所有疾病的發生機制能夠在人類基因組圖譜中找到明確答案。并且,根據“個人基因組圖譜”,借助“基因藥物”,通過“個性化醫療”,所有困擾人類的頑疾,都能夠得到有效的預防、診斷和治療。

1 后基因組時代的緣起——人類基因組計劃

“后基因組時代”的界定是以人類基因組草圖繪制完成劃分的,而直接促成這一研究成果的“人類基因組計劃”(human genome project,HGP)是源于20世紀美國“向癌癥開戰”計劃的失敗。

進入20世紀下半葉,癌癥逐漸成為人類健康的頭號殺手。1981年,美國國家癌癥研究所啟動了“向癌癥開戰”計劃,期望能夠在五年內治愈癌癥,但這一花費了數十億美元的科學研究卻并沒有達到預期目標。1986年,“癌癥計劃”的項目負責人、諾貝爾生理學或醫學獎獲得者杜爾貝克(Renato Dulbecco)在Science上發表題為“癌癥研究的轉折點——測定人類基因組序列”的文章,指出“癌癥與其他疾病的發生都與基因有關,如果我們希望更多地認識癌癥,那么我們現在必需集中精力研究細胞的基因組”[1]。

1990年,美國能源部和美國國立衛生研究院投資30億美元,啟動“人類基因組計劃”,預計歷時15年,完成對人類基因組圖譜的繪制。隨后,隨著英、日、法、德、中等國的參與,“人類基因組計劃”擴展為“國際人類基因組組織”。1998年,美國科學家文特爾創辦了一家名為“塞萊拉”的小私立公司,獨立開展人類基因組測序工作。私人公司的加入,加速了人類基因組草圖的繪制。2000年,國際人類基因組組織和塞萊拉公司聯合宣布,“人類基因組工作框架圖”繪制完成,這張并不完整的人類基因組圖譜,也稱為“人類基因組草圖”。2003年測序更為精確,覆蓋率更高,“人類基因組完整圖譜”正式公布。至此,人類基因組計劃圓滿結束[2]。

人類基因組計劃是人類迄今為止第一次全面、系統的研究和解讀人類自身的遺傳信息。其耗資巨大,意義深遠,因此與“阿波羅登月”、“曼哈頓工程(原子彈)”并稱為“20世紀自然科學的三大奇跡”。

2003年,在“人類基因組完整圖譜”繪制完成之際,“人類基因組計劃”項目負責人柯林斯在 Science發表長文“人類基因組計劃：大規模生物學的經驗”,總結人類基因組計劃在國際合作上的組織管理經驗,倡導“共有、共為、共享”的 HGP精神[3]。

2 后基因組時代十年生命科學大事記——人類基因組計劃的延續

人類基因組計劃完成的另一重要成果在于,DNA測序技術的日臻成熟,2010年基因組測序的成本僅為十年前的1/1400。DNA測序和基因鑒定都已經實現的通量化,DNA芯片、雙向電泳、質譜等新興技術的不斷出現,使得此后十年間,數項“人類基因組計劃”的后續計劃得以順利展開?；蚪M學的研究對象也不僅局限于人類和少數幾個模式生物。迄今,已經有近40種真核生物和近千種原核生物完成了基因組測序工作。

2001年2月關于“人類基因組草圖”的相關論文發表在 Nature上,科學家們通過分析認為,人類基因組中隱藏有3萬到4萬個基因[4];同年5月,老鼠基因組草圖測序完成[5]。

2002年啟動“人類基因組單體型圖譜計劃”(haplotype map,Hapmap),該計劃著眼于人類基因組中的單核苷酸多態性(SNP)位點,通過繪制單體型基因多樣性圖譜,以加速對哮喘、糖尿病、癌癥等疾病的基因研究[6]。

2003年啟動“基因組功能元件百科全書計劃”(Encyclopedia of DNA Elements,ENCODE),力圖鑒定人類基因組的所有功能元件,并收錄至數據庫[7];同年10月啟動“表觀基因組計劃”(Human Epigenome Project,HEP),旨在繪制人類甲基化可變位點基因組圖譜[8];公布首個黑猩猩的基因圖譜[9]。

2004年2月公布蜜蜂基因組圖譜[10];3月公布雞的基因組圖譜[11];6月公布狗的基因組圖譜[12];10月份公布牛的基因組圖譜。

2005年完成X染色體的分析,藉此試圖從基因層面解釋性別的差異;發現黑猩猩與人類的基因組具有96%同源性[13];同年10月完成了 Hapmap一期任務,確認了一萬個基因變異標記[14]。

2006年國際癌癥基因組協會成立,開始研究肺癌、腦癌、卵巢癌的基因變異[15];同年,第一張人類基因組基因拷貝數變異圖譜問世[16]。

2007年啟動“人類微生物基因組計劃”(Human Microbiome Project,HMP),致力于人類共生菌的基因組研究[17];同年11月,我國科學家繪制完成首個中國人基因組圖譜(又稱“炎黃一號”)[17];被譽為“DNA之父”的沃森,獲得世界上首張個人基因組圖譜。

2008年2月啟動“千人基因組計劃”(1000 genome project),通過對來自27個不同族群,2500人的基因組測序,獲得更為精確的遺傳多樣性圖譜[18];5月,完成鴨嘴獸的基因組測序[19];11月,美國總統布什簽署了《基因信息不歧視條約》(Genetic Information Nondiscrimination Act),禁止保險公司和雇主因為基因信息而區別對待其顧客和雇員[20]。

2009年建立檢測基因組功能基因的新方法[21];12月,中國學者提出“人類泛基因組學”的概念[22]。

2010年5月 HMP公布對178種微生物基因組分析的結果[23];完成尼安特人基因組草圖[24];“千人基因組計劃”首階段任務完成,完成了對兩個核心家庭(雙親和一個成年子女)的基因組測序;“共生體基因組計劃”、“萬物基因組計劃”等開始實施。

總結后基因組時代生命科學十年大事記,不難發現,生命科學的發展繼續以人類基因組圖譜為主線,后續研究工作陸續展開,研究范疇不斷拓展。人類對于自身遺傳奧秘的探尋,也由“繪制天書”的階段,進入“解讀天書”的階段。

3 后基因組時代生命科學的發展——生物學2.0(或系統生物學)

一百多年前,達爾文提出“進化論”時,尚沒有嚴格意義上的生物學。達爾文環游世界,收集物證,他更多的被稱為“博物學家”;孟德爾利用豌豆、摩爾根利用果蠅探尋遺傳規律的時候,生物學研究還停留在性狀的描述;進入分子生物學時代,沃森和克里克闡釋了DNA的雙螺旋結構,人們借助限制性內切酶,PCR擴增技術可以任意的擴增、剪切、拼裝DNA片段,并形成了規范式的基因工程技術。此時生命科學的發展,多來自于現代物理學、化學的貢獻,生命科學更像是“生命的化學”。

進入后基因組時代,隨著人類基因組計劃完成以及后續研究工作的開展,基因組學、生物信息學、蛋白組學、代謝組學、表觀遺傳學等陸續誕生。這些新興學科共同構建起現代生命科學的理論框架,使人類能夠從整體的角度,不同的層面(基因、轉錄、翻譯,修飾等)認識“從DNA到蛋白質”,“從基因到表型”的發生過程。為區別于以往傳統意義上的生物學,《經濟學家》雜志將后基因組時代的生命科學定義為生物學2.0(biology 2.0)。

人類基因組計劃的相關研究成果,給生命科學所帶來的深刻變革,促成了生命科學領域的一場“思想解放”。生物學中關于“基因”的定義,關于遺傳信息傳遞的“中心法則”等基本概念都已經被修正,甚至顛覆。

在分子生物學時代,基因被定義為具有遺傳功能的DNA片段。進入后基因組時代,人們發現miRNA,siRNA等可以直接影響DNA轉錄。此外,表觀遺傳學研究表明,基因的表達不僅僅依賴于DNA序列,環境的因素同樣不可忽視。“基因”的概念正在不斷被重新定義。

20世紀生物學經典的“中心法則”,表明遺傳信息傳遞是沿著“DNA—RNA—蛋白質”的方向線性進行。如今看來,細胞內部DNA的自身結構,DNA與 RNA,DNA與蛋白質,基因與環境,這些復雜的關系都會影響表型,遺傳信息的傳遞更像一個錯綜復雜的網絡。基因的表達不再是簡單的“一個基因、一種酶或一種蛋白質”,基因的調控也不能用“乳糖操縱子”那樣簡單的模型去描述。人們開始將細胞內部復雜的代謝調控網絡當做一個整體去研究。后基因組時代的現代生命科學也因此被稱為“系統生物學”[25]。

4 后基因組時代生命科學面臨的主要挑戰——“基因藥物”、“個人化醫療”尚未實現

發起“人類基因組計劃”的初衷是,從基因層面找到疾病發生的分子機制,并以此為線索,設計基因藥物,提出個性化治療方案。2000年人類基因組草圖繪制完成之際,人們普遍認為,“人類在對付自身疾病上,將會有革命性的突破”[27-28]。

此后十年間,人類基因組完全圖譜、單體型圖譜相繼繪制完成。在人類染色體上已經明確了與表型和疾病相關的眾多SNP位點。但是,至今沒有一個基于致病基因的“基因藥物”問世;十年前人們所憧憬的“個人化醫療”,也由于個人基因圖譜的繪制成本不能被市場接受、基因圖譜的解讀能力不能滿足臨床應用的需要,依舊還是個泡影。

前后耗時費力十余年,以犧牲眾多項目資助為代價的“人類基因組計劃”,完成近十年卻沒有得到真正應用?？茖W界開始有人將“人類基因組計劃”喻為“白象”,意為昂貴而沒有用的東西。

在生物產業業內,靠申請基因專利,測定個人基因圖譜的盈利方式不斷失敗,從事“基因藥物”研發的公司經營慘淡,十年前被譽為朝陽產業的基因制藥行業,如今被經濟學家嘲諷為“基因泡沫經濟”。

造成目前困境的主要原因,除卻十年前過于樂觀的估計外,更多還是應該歸于生命科學自身發展的不足?，F有生命科學的發展水平尚不能完全解讀人類基因組圖譜。目前的研究方法和研究手段也不能建立基因與疾病的確證關系。

對于單個基因引起的單基因疾病,人們可以通過家系連鎖的定位克隆法,確定引起疾病的突變基因。但是,多數的疾病是由多個基因的變異,以及環境因素共同作用的結果,稱之為“復雜性疾病”[29]。對于后者,目前科學界流行的研究方式是采用“全基因組關聯分析”(genomewide association studies,GWAS)。GWAS是根據Hapmap計劃所發現的人類基因組的SNP位點,利用統計學的方法,建立病例與對照的關聯,以此來確定引起復雜性疾病的可能基因,即易感基因[30]。

目前通過對Hapmap計劃帶來的海量數據進行分析,已經發現了數十種人類疾病的易感基因。短短數年,已經有上萬篇GWAS的研究論文發表,人們也發現許多與性狀和疾病顯著相關的基因位點和染色體區域。這些都為從基因層面解釋疾病的發生機制提供了線索。

但是,幾乎所有已發現的SNP位點都只是輕度增加疾病風險的“易感基因”,大多數疾病與基因之間關聯仍然難以明確;而且,人們又發現除了單核苷酸多樣性外,還存在著基因拷貝數變異等多種形式的基因組多樣性。SNP位點不是人類尋找疾病成因的唯一線索。

此外,GWAS研究方法,不基于任何假設,只是依賴于對數據的統計學分析。這顯然有悖于傳統生物學“先假設,后求證”的實驗學精神。2010年4月,Nature曾同時刊發2篇文章“數據第一”,“假設第一”,對此進行討論[31-32]。

全面否定人類基因組計劃的看法自然有失公允,正如柯林斯引用的“第一技術定律”所言：“任何一項新技術,人們總是高估其近期影響,而低估其長遠影響”。但是,如何深化對人類基因組的認識,并將人類基因組成果轉化為臨床應用,確實是后基因組時代生命科學所面臨的主要挑戰。

5 后基因組時代的未來——個人基因組時代的個性化治療

“2010年,數種可預測疾病的基因檢測方法面世;相應的干預療法減少人們的患病幾率;基因藥物將進入臨床;胚胎植入前診斷雖然飽受爭議,但還是得到廣泛的應用。美國將立法保護人們的基因隱私,預防基因歧視。進入后基因組時代,科學研究將更加不平衡,發展中國家將更加滯后”。

以上是“人類基因組計劃”項目負責人柯林斯,在2001年人類基因組草圖完成之際,對于后基因組時代首個十年的科學預言。如今看來,大部分預言都已應驗,人們寄予厚望的“基因藥物”卻沒有進入臨床應用。

2010年6月,“千人基因組計劃”完成第一階段研究任務,它意義不僅在于1500萬個SNP位點[33]。更為重要的是,它標志著人類大規?；蚪M測序已成為可能。人類基因組研究過程中,DNA測序技術的發展一直支撐并推動了人類基因組的研究。DNA測序技術的突飛猛進也使得人類基因組研究數據如同“摩爾”定律般的指數級增長。

20世紀末以“熒光標記的Sanger法”為代表的“第一代測序技術”,實現DNA測序的“自動化”。此后,毛細管技術代替平板電泳改善了DNA測序的“并行化”,第一代測序技術的發展使得繪制人類基因組草圖成為可能;20世紀初發展的“第二代測序技術”(羅氏公司的GS-FL XTM(454),Illumina公司的 Genome Analyzer,AB公司的SOLiDTM等),可以使基因組DNA片段與基質直接連接進行PCR,省略了克隆基因的過程。實現了DNA測序的“通量化”和“規?；?這又使得人類基因組研究完成了從“個體基因圖譜繪制”到“群體基因組研究”的飛躍。目前還有 Helicos Biosciences公司、Pacific Biosciences公司的“單分子實時測序”,以及應用納米生物技術的“第三代測序技術”,值得期待。借助強大的DNA測序技術,人們實現十年前所憧憬的“一千美元基因組”的夢想,不再時日遙遠。

后基因組時代十年間,人類基因組計劃及后續研究的開展,已經積累了“海量”原始數據。截止到2010年9月,世界上至少已經完成2700份基因組圖譜,而到2011年年底前,這一數量會超過3萬份。人類已經開始從基因組的水平,去探求遺產變異、疾病發生等生命現象的內在機制。中國科學家2010年就先后發現“白癜風易感基因”[34]、“食管癌易感基因”[35]、“肝癌易感基因”[36]等。

人類基因組草圖繪制完成十周年,個體化醫藥、基因藥物卻遠未實現,這成了后基因組時代生命科學面臨的主要挑戰。面對這樣的挑戰,只有不斷完善DNA測序技術、深入挖掘已有基因組數據,才能逐漸認識基因、環境、表型三者之間的內在聯系。也只有這樣,十年前“人類基因組草圖”的真正內涵和應用價值方能顯現。

進入后基因組時代,現代生命科學的發展迅猛,它給社會帶來的影響難以預知。因此,即便是要求柯林斯,這位組織和推動“人類基因組計劃”的科學家,對十年后生命科學的發展程度作出準確判斷,也是不現實的。柯林斯的預言至少可以體現,目前科學界對生命科學發展方向的主流看法。

以下是2010年6月,柯林斯在“紀念人類基因組草圖完成十周年”講座上,關于后基因組未來的預言[37]：

“2020年,基于糖尿病、高血壓基因靶點設計的基因藥物將進入市場;癌癥的治療將更多的借助腫瘤分子圖譜技術?；蛩幚韺W將成為新藥研發的常規方法;精神疾病的診斷技術將發生改變;同源重組技術將保證種系間基因治療的安全性?！?/p>

“2030年,基于個體基因圖譜的個性化醫藥將得到的廣泛應用;醫學實驗將被計算機模型所取代。人類平均壽命將到90歲;美國和世界其他地方將出現反技術運動。關于人類掌握自身進化的議題,將繼續爭論。”

從柯林斯的預言中,我們不難發現,“個人基因組圖譜”、“基因藥物”以及“個性化治療”這些與人類健康密切相關的研究,依舊是今后生命科學研究的熱點。如何解讀人類基因組圖譜,并促成這一科學成果走向臨床應用,為提高人類健康水平、生活質量服務,這是后基因組時代生命科學面臨的主要挑戰,也是未來數十年科學家為之奮斗的目標。

從這個意義上,柯林斯將后基因組時代未來十年稱之為“個人基因組時代”,并引用《沙之箴言》的名句作為結語。

“對于未來,我們的任務不是預測,而是使之成為現實!”

(2010年10月8日收到)

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(責任編輯：沈美芳)

The 10th Anniversary of Post-Genomic Era：Review on Developments and Challenges of Life Science

LIU Bo-ning
Engineer,New Drug Research and Development Center,North China Pharmaceutical Group Corporation and National Microbial Medicine Engineering and Research Center,Shijiazhuang 050015,China

Ten years ago,the International Human Genome Project spent 3 billion dollars for more than a decade to complete the initial draft of the human genome.It was reasonable to consider that the scientists can draw the Map of Life and the life science stepped into post-genome era.In the first post-genome decade,on the one hand,the success of HGP have generated huge advance in biology science;on the other hand,the genomic medicine was not developed and the critics argued that genomics industry was a“genomics bubble”.Looking back over the past decade of human genomics,a retrospective review on developments and challenges of modern life science maybe promise insight into life science in post-genomic era.

life science,post-genomic era,human genome,personalized medicine,genome-wide association,system biology

10.3969/j.issn 0253-9608.2010.06.010