感染性心內膜炎藥物綜合治療進展

黃 華，楊生平（重慶市涪陵區人民醫院，重慶市 408000）

感染性心內膜炎（IE）為心血管臨床常見病之一，是由草綠色鏈球菌、葡萄球菌屬、腸球菌屬、革蘭陰性桿菌、真菌、立克次體等經血流直接侵犯所致。盡管近年來實驗室培養、超聲心動圖等檢查方法有很大改進，新的抗生素層出不窮，IE的治療方面有了很大進展，但是IE的發病率不但沒有降低反而有上升趨勢[1，2]。臨床醫師用以鑒別診斷的試驗性治療，使細菌培養陽性率大為降低；病原體的耐藥性問題也常常困擾臨床醫師[3]；革蘭陰性桿菌、真菌感染在臨床上也明顯增多。臨床在對癥和抗感染治療時應選擇合適的藥物施治，達到抗感染治愈心內膜炎的目的。本文則對目前IE治療方面的新觀點進行概述，從而給臨床用藥提供參考。

1 IE的認識及用藥原則

1.1 IE的認識

近年來，社會對外開放和醫學進步很快，藥物成癮所導致的正常瓣膜IE增多；隨著創傷性檢查和心臟介入治療的廣泛開展、抗生素的廣泛應用等等，不典型IE的病例越來越多；加上新型抗生素的不斷問世，抗生素、免疫抑制劑的廣泛應用和濫用，IE患者栓塞、脾大明顯減少，osier結罕見，診斷難度加大，診斷和治療都發生了變化[4，5]，其臨床表現不典型化給臨床診斷帶來了困難，這應該引起醫務工作者的高度注意，所以要切實做好IE的預防、診斷、治療。尤其是首次超聲心動圖檢查未能夠發現贅生物時，應該定期追蹤，這不僅能夠對IE患者作出病因、病理診斷，而且能夠評判臨床進程、預后及治療的效果[6]。

1.2 IE的治療原則

IE治療以抗菌藥物治療為主，原則包括：選用殺菌藥物、抑菌藥物，且必須借助機體的免疫功能才能從病灶中清除病原菌。lE的病原菌深藏于贅生物中，贅生物本身無血管供血，機體免疫功能對病原菌不起作用（右心室IE除外），故選用殺菌藥物的原則為：盡早、足量應用抗生素，清除病原微生物，減少并發癥，降低其死亡率，防止復發，改善預后。應該遵從：①盡早應用抗生素，選擇對致病菌敏感的抗生素，多采用靜脈給藥，以確保抗生素較好地吸收。②抗生素劑量要足，通常要維持的抗生素血清濃度在殺菌水平的8倍以上，以確保較高濃度抗生素，使其能穿透滲入贅生物內殺菌。應用抗菌藥物的劑量要求是：血藥濃度達高峰時，血漿1∶8（1∶64更佳）稀釋后對致病菌仍具有殺菌活性。③療程要足夠長，如血培養持續陽性，一般為4～6周。有并發癥者療程可延長至8周以上，長期應用要注意二重感染。④應以血培養和藥敏結果指導選用抗生素，如結果未報或不能確定致病菌時可行經驗給藥。一旦明確病原菌時，應針對病原菌系統治療。⑤多次給藥。保證血藥濃度的谷值不低于該藥對致病菌的最低抑菌濃度（MIC）。在感染控制的基礎上必要時進行手術治療[1，7]。在IE時一般不主張行抗凝治療，如發生肺栓塞或深度靜脈血栓時，可考慮短期用華法林（不主張用肝素治療）。

2 病原明確的抗菌治療

2.1 鏈球菌的治療

社區獲得性IE致病菌仍以鏈球菌為主，而院內感染IE的致病菌以金黃色葡萄球菌和腸球菌為主[8，9]。首選用青霉素400萬單位，每6 h靜脈滴注；其次為頭孢曲松（ceftriaxone，頭孢三嗪）肌肉注射或靜脈注射，每日2 g。對青霉素過敏者可用萬古霉素（van.eomycin）15 mg·kg－1·d－1，分2次靜脈注射。所有病例均至少用4周。對青霉素不敏感細菌，青霉素用量需高達1800萬～3000萬單位，持續靜脈滴注。或用氨芐西林2 g，每4 h靜脈注射或滴注；加用慶大霉素160～240 mg·d－1，用藥4～6周。如上述療效不好，可改用萬古霉素15 mg·kg－1（不超過1 g）靜脈點滴，每12 h 1次；加慶大霉素靜脈點滴或肌肉注射，每次l mg·kg－1，每8 h 1次，連用4～6周（隨治療的持續，慶大霉素的劑量也許需要減少，以免發生毒性）。對萬古霉素耐藥的糞鏈球菌（或其它腸球菌）感染，目前獲準應用的惟一有效藥物是利奈唑胺（1inezolid）。該藥屬于合成唑酮類新型抗菌藥，臨床應用經驗尚少，故應嚴格掌握適應證，避免不適當的廣泛應用而促使細菌耐藥性的發生。事實上，利奈唑胺治療腸球菌性心內膜炎的經驗十分有限，因此，其在心內膜炎中的應用價值還有待研究[10]。

其它較新的藥物，如quinupristin（鏈霉殺陽菌素A：streptograminA）/dalfopristin（鏈霉殺陽菌素B；streptogramin B）（又稱Synecid，是兩者按30∶70的比例配制而成的復方制劑）以及達托霉素（daptomycin），在體外對糞腸球菌有良好的抗菌作用，包括對萬古霉素耐藥的菌株；但在多藥（包括萬古霉素）耐藥腸球菌性心內膜炎中的作用有待進一步評價[11，12]。

2.2 金黃色葡萄球菌的治療

透析患者IE的主要致病菌為金黃色葡萄球菌，而且絕大多數為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，這使得該組患者的死亡率高達90%[13]；而一般金黃色葡萄球菌IE的6個月內死亡率為35%[14]。用苯唑西林，每日200 mg·kg－1，每4 h 1次靜脈滴注；加慶大霉素每日3～6 mg·kg－1，每1 h 1次靜注。亦可用頭孢唑林鈉每日50～100 mg·kg－1，每8 h 1次靜注；加慶大霉素1 mg·kg－1肌肉注射或靜脈點滴，每8 h 1次連用2周；加用利福平300 mg口服，每8 h 1次，連用6周（頭2周用慶大霉素，使用利福平前確定慶大霉素的敏感性；對青霉素嚴重過敏者用甲氧西林耐藥葡萄球菌的治療方案；輕度非速發型過敏者用頭孢唑林代替萘夫西林或苯唑西林。適用于甲氧西林敏感者的人工瓣膜感染）。或用萬古霉素每日40 mg·kg－1，分2～3次靜滴，總療程為6～8周；加慶大霉素1 mg·kg－1肌肉注射，每8 h 1次計2周；并加用利福平300 mg口服，每8 h 1次，連用6～8周（前2周用慶大霉素，使用利福平前確定慶大霉素的敏感性。適用于甲氧西林耐藥者的人工瓣膜感染）。

2.3 異常菌所致的心內膜感染（HACEK）

這組細菌包括嗜血桿菌屬（Haemophilus）（但通常不是流感嗜血桿菌）、放線共生放線桿菌屬（Actinobacillus）、人心桿菌屬（Cardiobacterium）、埃肯菌屬（Eikenella corrodens）和金氏桿菌屬（Kingella）（HACEK是這5類細菌首字母的縮略詞）。5類細菌具有某些共同特點，它們傾向于引起亞急性細菌性心內膜炎（SBE）伴有大的贅生物。在天然瓣膜心內膜炎中，HACEK心內膜炎占5%。單用抗生素通常可治愈，預后良好[10，11，15]。用頭孢曲松 2 g 靜脈點滴或肌肉注射，每日 1次，連用4周（適于院外治療或對青霉素過敏者。也可使用等效量其它第3代頭孢菌素類代替頭孢曲松）。或者氨芐西林2 g靜脈點滴，4 h 1次；加慶大霉素1 mg·kg－1，靜脈點滴或肌肉注射，每8 h 1次，連用4周。

2.4 真菌治療

真菌性IE死亡率高達80%～100%，藥物治愈極少。最常見的2種真菌為白色念珠菌（占80%）和曲霉菌（占10%）。治療為藥物與外科手術聯合應用。藥物治療可用兩性霉素，開始每日0.1～0.25 mg·kg－1，每日1次，以后逐漸加量至每日1 mg·kg－1，與氫化可的松25 mg合用，靜脈滴注可減輕兩性霉素的不良反應。藥物溶解于5%葡萄糖注射液，最佳濃度為0.1 mg·mL－1。用生理鹽水可使藥物沉淀，故不宜使用。也可用氟胞嘧啶每日50～150 mg·kg－1，分3～4次靜注。停用藥指征：完成療程后體溫、脈搏平穩，自覺癥狀好轉，栓塞現象消失，脾縮小，血象及血沉恢復正常，多次血培養陰性。停藥后隨診2年，復發者及時治療。

3 病原菌不明的心內膜炎

由于抗菌藥物的廣泛應用，血培養的陽性率已明顯下降[16]。在血培養未有結果或血培養陰性情況下，應選用廣譜抗菌藥物。原則是大劑量、長療程。若體溫不降或反復發熱，病情加重者，應更換抗菌藥物，并考慮手術治療。建議采用如下方案[17～19]：（1）急性心內膜炎首選方案為萘夫西林2 g靜脈點滴，每4 h 1次；加用或不加用氨芐西林（或青霉素）2 g靜脈點滴，每4 h 1次；加用慶大霉素靜脈點滴，每次1.0 mg·kg－1，每8 h 1次。次選方案為萬古霉素加慶大霉素。次選方案也可作為對青霉素過敏者的方案。（2）亞急性細菌性心內膜炎首選方案為氨芐西林（或青霉素）2 g靜脈點滴，每4 h 1次；加慶大霉素1.0 mg·kg－1靜脈點滴，每8 h 1次。次選方案與急性心內膜炎相同。

如在治療過程中已鑒定出致病菌，上述方案應根據具體病原進行調整。

4 并發癥的治療

年齡＞65歲、2個瓣膜受累、肺炎球菌或金黃色葡萄球菌IE、神經系統并發癥、外周血管的栓塞、發病后3個月內出現的心力衰竭都是6個月內死亡的危險因素[20]。心衰是IE最常見的并發癥，發病率可達15%～65%。對輕、中度心衰，如果血流動力學改變不明顯，可以在抗感染治療的基礎上適當采用強心、利尿、擴血管、吸氧等治療措施。但當血流動力學障礙明顯，盡管有活動性感染存在，也應行換瓣術。重度心衰常規治療24～48 h無效者，應急診行手術。感染累及心肌與傳導系統可出現心律失常，以早搏多見，也可出現傳導阻滯。高度房室傳導阻滯需考慮臨時心臟起搏。由于抗生素與早期換瓣術的應用，栓塞的發生率有所下降。栓子可以是感染性的，導致轉移性膿腫形成；也可以是非感染性的，僅致血管閉塞。栓塞可發生在任何血管，嚴重時會影響相關臟器功能，則需手術。細菌性動脈瘤發生率約為15%～25%。通常為多發，可涉及到任何血管，小的損傷通過藥物治療可以消退，較大的尤其是發生在腦動脈的動脈瘤，一經發現應盡早手術。心肌膿腫大多由毒力強的致病菌引起，如金黃色葡萄球菌，以抗生素治療為主。主動脈瓣損害、冠狀動脈細菌性動脈瘤形成、冠狀動脈周圍膿腫壓迫等，均可導致急性冠狀動脈內血栓形成，引起急性心肌梗死，此時不宜采用溶栓治療，應首選機械性擴張如PTCA。10%的急性IE患者可發生化膿性心包炎，多由金黃色葡萄球菌所致。少數毒力低的致病菌可引起無菌性心包滲液，心包穿刺治療即可。金黃色葡萄球菌導致的化膿性心包積液，常需行心包剝離術。

IE患者如經早期診斷，及時有效的治療可改善預后，應早期、足量、有效地應用抗生素長療程治療，首先根據經驗選用藥物，待得到血培養結果后，按藥敏試驗調整治療，多數患者可獲細菌學治愈。本病的預后取決于原來心臟情況，有無嚴重并發癥，能否早期診斷和及時治療。提高早期診斷率，及早選用強而有效的抗生素治療，對改善本病的預后有重要意義。

[1]Winston LG，Bolger AF.Modern epidemiology，prophylaxis，and diagnosis and therapy for infective endocarditis[J].Curr Cardiol Rep，2006，8（2）：102.

[2]Hoen B.Epidemiology and antibiotic treatment of infective endocarditis：an update[J].Heart，2006，92（11）：1694.

[3]崔 敏，張真路.感染性心內膜炎病原菌變遷及其耐藥性分析[J].醫藥導報，2007，26（2）：197.

[4]張 文，嚴曉偉，王愛民，等.感染性心內膜炎誤診研究[J].中國誤診學雜志，2001，1（1）：33.

[5]王愛民，嚴曉偉，張 文，等.感染性心內膜炎的臨床分析（附69例病例報告）[J].中國心血管雜志，2001，6（3）：142.

[6]陳少穎.感染性心內膜炎臨床和超聲心動圖的特點[J].井岡山醫專學報，2000，7（3）：6.

[7]Haldar SM，O’Gara PT.Infective endocarditis：diagnosis and management[J].Nat Clin Pract Cardiovasc Med，2006，3（6）：310.

[8]Shibata T，Sasaki Y，Hirai H，et al.Early surgery for hospital-acquired and community-acquired active infective endocarditis[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg，2007，6（3）：354.

[9]Prendergast BD.The changing face of infective endocarditis[J].Heart，2006，92（7）：879.

[10]陳新謙，金有豫.新編藥物學[M].第15版.北京：人民衛生出版社，2003.

[11]Fauci B，Hauser K，Jameson I.Harrison’s Principles of Intenal Medicine[M].15th ed.McGraw-Hill，Inc.，New York，2001：988.

[12]Topol EJ.Textbook of Cardiovascular Medicine[M].2nd ed.Lippincott W illiams＆ Wilkins Inc.，2002：567.

[13]Kuo CB，Lin JC，Peng MY，et al.Endocarditis：impact of methicillin-resistant Staphylococcus aureus in hemodialysis patients and community-acquired infection[J].J Microbiol Immunol Infect，2007，40（4）：317.

[14]Hill EE，Vanderschueren S，Verhaegen J，et al.Risk factors for infective endocarditis and outcome of patients with staphylococcus aureus bacteremia[J].Mayo Clin Proc，2007，82（10）：1165.

[15]陳灝珠.實用內科學[M].第11版.北京：人民衛生出版社，2001.

[16]Todd AJ，Leslie SJ，Macdougall M，et al.Clinical features remain important for the diagnosis of infective endocarditis in the modern era[J].Q J Med，2006，99（1）：23.

[17]Giessed BE，Koenig CJ，Black RL.Management of bacterial endocarditis[J].Am Fam Phys，2000，61（3）：1725.

[18]Gordon SM，Serkey JM，Longworth DL，et al.Each onset prosthetic valve endocarditis：the cleveland clinic experience 1992～1997[J].Ann Thorac Surg，2000，69（5）：1388.

[19]Alestig K，Hogevik H，Olaison L.Infective endocarditis：a diagnostic and therapeutic challenge for the new millennium[J].Scand J Infect Dis，2000，32（4）：343.

[20]Heiro M，Helenius H，Hurme S，et al.Short-term and one-year outcome of infective endocarditis in adult patients treated in a finish teaching hospital during 1980～2004 cases[J].Rev Esp Cardiol，2006，59（11）：1131.