乙基纖維素在緩控釋制劑中的應用進展

于立軍（南京軍區南京總醫院療養區藥械科，南京市 211131）

·新藥與輔料·

乙基纖維素在緩控釋制劑中的應用進展

于立軍＊（南京軍區南京總醫院療養區藥械科，南京市 211131）

乙基纖維素（EC）是纖維素鏈中的部分羥基被乙氧基取代的纖維素衍生物，是應用最廣泛的水不溶性纖維素衍生物之一，在藥劑中有多種用途，如：可用作片劑黏合劑、薄膜包衣材料，亦可用作骨架材料制備多種類型的骨架型緩釋片，用作混合材料膜制備包衣緩釋制劑，用作包囊輔料制備緩釋微囊，還可作為載體材料廣泛地用于制備固體分散體等。近年來，人們對EC緩釋片進行了較深入的研究，選擇茶堿、布洛芬、吲哚美辛為模型藥物制備的制劑獲得了令人滿意的緩控釋效果。本文就緩控釋制劑的制備工藝不同，對EC在其中的應用情況進行了綜述。

1 制成骨架型緩釋片

1.1 不溶性骨架緩釋片

制備水不溶性骨架緩釋片的方法較多。常用材料有EC、丙烯酸樹脂類等。由于難溶性藥物從骨架內釋放速度太慢，因而水不溶性藥物較適合用于此種骨架緩釋片的制備。EC是常用的不溶性骨架材料之一。如吲哚美辛、茶堿配以低黏度的EC，再與少量潤滑劑干混后可直接壓片。Riikka MK等[1]用醋酸淀粉和EC設計了糖類藥物骨架片，通過調節骨架材料的疏水性和片劑表面的多孔性來控制藥物的釋放，結果藥物可以達到零級釋放的效果。Shi PJ等[2]研究了包裹殼聚糖和EC的微丸，通過調節兩者的不同比例來控制藥物的釋放，結果達到了很好的緩釋效果。Tan JJ等[3]研究了EC和聚乙烯甲醚丙烯酸甲酯膠束化行為和藥物釋放特征，結果認為EC是一種優良的緩釋材料。

1.2 混合材料骨架緩釋片、緩釋貼劑

混合材料骨架片在緩控釋制劑中應用最為廣泛，特別對于一些難溶性藥物，可以通過不同高分子材料的協同作用來調節藥物的合理釋放。Parthasarathy V等[4]以EC-聚乙二醇（4000）為基質，制備了司帕沙星貼劑治療牙周炎，體內試驗表明，該藥具有良好的緩釋效果，21天后可從牙苞上取出不可生物降解的骨架材料。該制劑使用較方便，療效較佳。Bromberg LE等[5]研究了一種治療牙周病的新型藥物傳輸系統，該系統表面具有黏附特性，內部填充層主要由抗微生物劑、生物降解材料和適當基質組成。其中乳酸-羥乙酸作為生物蝕解性材料，EC作為一種基質來調節藥物的擴散與釋放。體內試驗表明，該系統能夠達到零級釋放效果，持續時間為4周。

2 制成包衣材料

緩釋和控釋包衣材料的溶劑或分散介質可以分為有機溶劑和水2種。自20世紀50年代初發展起來的薄膜包衣技術主要使用有機溶劑包衣，有機溶劑包衣明顯存在缺點，主要表現為有機溶劑的易揮發性、易燃性、易爆性，蒸氣的毒性以及對環境造成的污染。EC是目前廣泛采用的緩控釋包衣材料，早期主要采用EC的有機溶劑包衣方法，目前較為成熟的是水分散包衣技術。

2.1 EC的有機溶劑包衣液

EC作為薄膜包衣材料，具有限速、保護片芯、防潮、避光、矯味和增加流動性等作用。鍋包衣法包制控釋膜制得膜控-骨架雜化控釋小片，此微型控釋小片填裝膠囊后可制備為多元口服給藥體系。在制備中發現，隨著包衣厚度的增加，藥物釋放過程逐漸由Higuchi過程向零級過程轉變。隨著包衣量增大，藥物釋放逐漸由骨架起主導作用轉化為膜控起主導作用，零級相關系數逐漸增大。同時這種技術制得的緩釋制劑由于有骨架部分的存在，其機械強度大大提高，在貯存、運輸和使用過程中，即使有控釋膜的缺損也不會造成藥物大量突釋。

2.2 EC的水分散體包衣液

用不同的制備方法可獲得2種不同的EC的水分散體包衣液：一是美國FMC公司的Aquacoat，另一個是英國Colorcon公司的Surelease。Aquacoat是美國食品與藥品管理局（FDA）批準的第1個水分散體，收載于《美國藥典》（USP），能夠抗微生物侵入；Surelease為呈牛奶狀不透明乳膠，具有氨的氣味。在制劑包衣過程中，根據實際情況來選擇。Morales ME等[6]采用噴霧干燥技術來制備雙氯芬酸微粒，比較了Surelease和丙烯酸樹脂水分散體Eudragit RS 30D對藥物釋放的影響，微粒的理化性質可以通過調節噴霧干燥參數和微囊化組分來控制藥物的釋放。結果發現，Surelease為基質的微粒釋放較RS 30 D慢。

3 制成緩控釋固體分散體

應用固體分散技術制備緩控釋制劑是近年來藥劑學研究的熱點課題。隨著新劑型、新技術，尤其是中藥制劑的發展，利用固體分散技術制備緩控釋制劑得到了很大的發展[6]。邢國勝等[7]研究了雙氯芬酸鈉-EC分散體釋放動力學。測定了不同粒徑、不同濃度的分散體顆粒及其緩釋膠囊在pH 6.8磷酸緩沖液中的釋放曲線，分別利用零級動力學方程、一級動力學方程及Higuchi方程分別對釋放曲線進行擬合。結果發現，不同濃度、不同粒度的雙氯芬酸鈉-EC固體分散物顆粒及其緩釋膠囊釋放遵從Higuchi方程，為骨架擴散機制。

4 制成緩控釋微丸、微球

李曉芳等[8]以EC為載體材料，采用乳化-溶劑擴散法制備阿司匹林胃漂浮微球，并對微球的體外漂浮性能、包封率、載藥量、釋放度等理化性能進行了考察，結果該微球制備工藝簡單，重現性好。張巖等[9]通過自行設計的超臨界微球制備裝置，利用EC-丙酮混合溶液制備EC微球，該微球粒徑偏差較小、表面、球形度均較好。肖田安[10]采用乳化溶劑法，利用聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物（PLGA）、EC作載體制備伊維菌素聚合物微球，探討其制備工藝。經篩選試驗表明，以1.5%PVA（乳化劑）的水溶液為水相（W），溶解藥物和聚合物的二氯甲烷為分散相即油相（O），藥物與聚合物之比為0.43∶1（V/V），油相在水相中的濃度為10%，轉速控制在300～500 r· min－1，形成O/W型乳狀液，連續不斷攪拌6～7 h聚合物微球的包封率大多數在80%以上，明膠微球的包封率只有2.2%。

5 制成緩控釋納米囊、納米球

藥物以納米囊、納米球的形式給藥后，可使藥物具有靶向和控釋作用，改變藥物在體內的動力學，從而提高藥物的生物利用度，降低毒副作用[11]。納米藥物傳遞體系以其出色的優點而成為極有前途的藥物輸送體系，其能使藥物緩慢釋放，可保持血液中藥物水平恒定；也可以將藥物進行靶向輸送；還可以不經過消化系統而直接將藥物輸送到循環系統，避免藥物在消化道中被酶降解，延長循環時間等[12]。

6 在口腔藥物傳輸系統中的應用

Carmen RL等[13]制備了一種新的口腔雙分子層釋藥系統，主要是含有藥物的黏膜黏著劑層和藥物可以自由釋放的背襯層構成。黏膜黏著劑主要是由藥物和殼聚糖組成，背襯層主要由EC組成。研究選擇了硝苯地平和普萘洛爾作為2種不同類型的模型藥物，考察藥物的釋放。結果該系統既可以作為水溶性藥物又可以作為脂溶性藥物的理想釋藥裝置。

7 在生物黏附制劑中的應用

生物黏附制劑是一類藥物以水凝膠聚合物為載體，通過生物黏附作用長時間黏附于黏膜而發揮療效的藥物制劑。目前人們已研制了生物黏附性散劑、片劑、凝膠、脂質體及微球等制劑，國外已有激素的口腔潰瘍粘貼膜劑和片劑。生物黏附制劑在延長藥物的作用時間、減輕藥物不良反應、提高藥物生物利用度等方面取得了十分顯著的效果。Martinaca A等[14]以微球中殼聚糖作為黏附性材料，EC為骨架材料，采用噴霧干燥法制備并研究了適合于鼻腔給藥系統殼聚糖-EC黏附微球，藥物包封率可達80.1%～86.1%。相對于殼聚糖微球，殼聚糖-EC微球大大改善了藥物的包封率。

8 在中藥制劑中的應用

研究中藥緩釋制劑是提高中藥制劑水平的一個嘗試和創新。中藥藥效是多種成分綜合作用的結果。為了提高藥物療效，減少不良反應和服藥次數，使傳統的中藥劑型現代化，滿足高效、長效、毒副作用低等要求，國內、外有不少學者以EC為輔料將中藥制劑改成緩釋劑型。羅曉健等[15]以丹參精制品為模型藥物，制備了EC骨架片，以丹參素釋放度為指標，同時考察了處方因素和工藝因素對水溶性中藥提取物釋放的影響和釋藥機制，結果采用直接壓片制備的丹參提取物EC骨架片在12 h內具有較好的緩釋作用。EC的黏度越低，壓縮成型性越好，片劑的硬度越大，丹參素釋放速度越慢。片劑載藥量增加，其硬度提高，釋藥速度加快。同時，研究也考察了在常規用量條件下，硬脂酸鎂和微粉硅膠對片劑硬度和釋藥速度無明顯影響。累積釋放度為20%～80%的數據符合Higuchi方程，丹參素從EC骨架片中釋放的機制是以Fick擴散為主。

9 結語

總之，EC作為一種性質優良的輔料，既適用于水溶性藥物，又適用于水不溶性藥物，廣泛應用于藥物制劑與新劑型，特別是中藥制劑的研究，其在不同制劑中具有不同的溶解性，與其它輔料以一定比例混合而產生不同釋藥速率，使藥物形成穩定而有效的緩控釋體系，從而確保藥物可較長時間保持有效的血藥濃度，方便了患者使用，保證了藥物的療效。隨著緩釋微丸、微球及納米球等技術的深入研究，EC必將得到更廣泛的應用。

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1001-0408（2010）29-2776-02

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2010-06-06）

＊副主任藥師。研究方向：醫院藥學。電話：025-80805323