早產(chǎn)的預(yù)測(cè)方法研究

蔣天梅

早產(chǎn)是指妊娠滿28周不足37周分娩者，早產(chǎn)兒是圍生兒發(fā)病和死亡的主要原因之一，雖然早產(chǎn)兒僅占總分娩數(shù)的8%，但是早產(chǎn)兒占全部非畸形新生兒死亡的70%[1]。因此，早產(chǎn)預(yù)測(cè)是預(yù)防早產(chǎn)的發(fā)生對(duì)降低早產(chǎn)率尤為重要，目前研究認(rèn)為早產(chǎn)的病理過(guò)程包括內(nèi)分泌、免疫等多系統(tǒng)的參與和相互作用，這對(duì)早產(chǎn)預(yù)測(cè)診斷提供了新途徑[2]。

1 病史及宮頸評(píng)價(jià)

1.1 病史

前次有早產(chǎn)史者本次早產(chǎn)的可能性增加，眾多資料表明有早產(chǎn)史尤其是前兩次或多次早產(chǎn)史者早產(chǎn)的概率很大，而且早產(chǎn)有家族傾向性，因此過(guò)去分娩史及家族史是可以作為判斷本次妊娠是否可能發(fā)生早產(chǎn)的依據(jù)。腹部規(guī)則的陣發(fā)性腹痛，腹部酸脹，陰道出現(xiàn)水或血性分泌物，均預(yù)示早產(chǎn)的發(fā)生

1.2 宮頸評(píng)價(jià)

長(zhǎng)期以來(lái)以指檢宮頸進(jìn)行Bishop評(píng)分為評(píng)價(jià)早產(chǎn)的手段，但在宮口未擴(kuò)張時(shí)，指檢僅能捫及宮頸陰道部，不能準(zhǔn)確測(cè)定宮頸長(zhǎng)短，更無(wú)法評(píng)價(jià)宮頸內(nèi)口的改變，宮頸指檢只能了解宮頸陰道部，不能反映宮頸的全貌，且主觀性強(qiáng)，可靠性比較差，且對(duì)先兆早產(chǎn)患者反復(fù)指檢可促進(jìn)宮縮，誘發(fā)胎膜早破，增加了早產(chǎn)的危險(xiǎn)性[3]。

2 宮頸超聲檢測(cè)

宮頸的超聲檢測(cè)檢測(cè)方法主要有3種，即經(jīng)腹、經(jīng)會(huì)陰和經(jīng)陰道3種方法。經(jīng)腹檢查需要充盈膀胱，如果膀胱不充盈，宮頸的顯示率只有35%，但充盈膀胱，會(huì)人為的增加宮頸的長(zhǎng)度，不為首選的方法。經(jīng)會(huì)陰探查患者無(wú)需膀胱充盈，臨床容易接受，應(yīng)用比較廣泛，但因部分因素影響，約20%的孕婦不能滿意地顯示宮頸內(nèi)口，臨床應(yīng)用受到一定的限制。經(jīng)陰道探查陰道探頭直接接觸宮頸或距宮頸很近，宮頸顯像成功率100%，且非常清晰，對(duì)宮頸的探測(cè)均優(yōu)于經(jīng)腹探查和經(jīng)會(huì)陰探查，是目前首選的宮頸探查方法[4]，因此對(duì)有高危因素的孕婦運(yùn)用陰道超聲測(cè)量宮頸長(zhǎng)度可客觀地預(yù)測(cè)早產(chǎn)[5]。陳玲等[6]選擇50例正常單胎初產(chǎn)婦及50例有早產(chǎn)高危因素的孕婦，分別于孕24、28、32及36周時(shí)4次經(jīng)陰道超聲觀察其宮頸形態(tài)結(jié)構(gòu)變化，并隨訪妊娠結(jié)局，結(jié)果50例正常孕婦均無(wú)早產(chǎn)發(fā)生，無(wú)宮頸漏斗形成，宮頸長(zhǎng)度隨妊娠周數(shù)增加而縮短，早產(chǎn)高危孕婦中9例發(fā)生早產(chǎn)，9例早產(chǎn)孕婦中有4例宮頸漏斗形成，不同孕周的宮頸長(zhǎng)度均明顯短于相應(yīng)孕周的正常孕婦的宮頸長(zhǎng)度，9例早產(chǎn)孕婦孕28周時(shí)的宮頸長(zhǎng)度均＜2.8cm，其預(yù)測(cè)高危孕婦發(fā)生早產(chǎn)的敏感性為100.0%，特異性為80.5%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為52.9%，陰性預(yù)測(cè)值為100.0%。時(shí)春艷等[7]亦采用陰道B超測(cè)量宮頸長(zhǎng)度的方法，以26mm為預(yù)測(cè)值，預(yù)測(cè)早產(chǎn)的敏感性為100.0%，特異性為81.0%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為55.5%。

3 實(shí)驗(yàn)室檢查

3.1 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropinreleasing hormone，CRH）

CRH是一種41個(gè)氨基酸下丘腦多肽，是調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的重要激素。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期孕婦血漿CRH的含量隨著孕周而升高，分娩前達(dá)到高峰，且與妊娠持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)，故認(rèn)為CRH可能是分娩的啟動(dòng)因子[8]，CRH不僅在腦組織中廣泛分布，也可來(lái)源于外周組織及胎盤等部位。黃聰史等[9]應(yīng)用放射免疫方法檢測(cè)等523例早中晚期孕婦和早產(chǎn)患者血漿中CRH的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在孕早期，CRH處于低水平分泌狀態(tài)，進(jìn)入孕中期以后CRH明顯呈直線上升直至孕晚期呈指數(shù)增長(zhǎng)，早產(chǎn)組較對(duì)照組CRH明顯升高（P＜0.05），母體血漿CRH可作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)的可靠指標(biāo)。

3.2 胎兒纖連蛋白（fFN）

fFN是纖維結(jié)合素的一個(gè)亞型，是由妊娠組織或某些人類腫瘤組織產(chǎn)生的高分子，主要分布在絨毛-胎盤子宮連接處、絨毛膜間隙基質(zhì)及羊水中，在胎盤與子宮蛻膜的相互黏附和保護(hù)方面起著重要作用，羊水中fFN的濃度是血清中的10倍，在正常妊娠早期，fFN可有少量漏出，正常妊娠中期后絨毛膜和包蛻膜融合，fFN不再漏出，分娩發(fā)動(dòng)前由于子宮收縮或機(jī)械性創(chuàng)傷使絨毛膜自子宮壁發(fā)生錯(cuò)位分離，fFN滲入羊水和子宮頸管中，從而漏入到陰道后穹窿分泌物中可以檢測(cè)到[10]，在24～37周則不能被檢測(cè)出，在此期間從宮頸陰道分泌物檢測(cè)出fFN，則顯示有早產(chǎn)的危險(xiǎn)。陰道分泌物中fFN應(yīng)用于早產(chǎn)預(yù)測(cè)的研究，已有十余年的歷史，焦紅燕等[11]對(duì)126例有先兆早產(chǎn)癥狀的孕婦進(jìn)行宮頸陰道部分泌物fFN的測(cè)量，追蹤這些孕婦的妊娠結(jié)局，結(jié)論先兆早產(chǎn)孕婦宮頸陰道部分泌物fFN陽(yáng)性對(duì)早產(chǎn)的發(fā)生有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，但我國(guó)目前大樣本的研究仍然缺失。張 紅[12]選擇有先兆早產(chǎn)癥狀的106例孕婦，測(cè)定其陰道分泌物中fFN，同時(shí)超聲測(cè)量子宮頸長(zhǎng)度，結(jié)果fFN陽(yáng)性同時(shí)伴有宮頸長(zhǎng)度＜3.0cm者36例，fFN陽(yáng)性同時(shí)伴有宮頸長(zhǎng)度≥3.0cm者4例；fFN陰性同時(shí)伴有宮頸長(zhǎng)度≥3.0cm者56例，fFN陰性同時(shí)伴有宮頸長(zhǎng)度＜3.0cm者10例，宮頸長(zhǎng)度＜3.0cm同時(shí)fFN陽(yáng)性的36例孕婦，其在7、14、21d內(nèi)分娩率分別為88.9%、91.67%、100%；宮頸長(zhǎng)度≥3.0cm同時(shí)fFN陰性孕婦無(wú)1例早產(chǎn)發(fā)生，fFN與宮頸長(zhǎng)度測(cè)量聯(lián)合預(yù)測(cè)早產(chǎn)21d內(nèi)的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值均為100%，認(rèn)為fFN檢測(cè)對(duì)預(yù)測(cè)早產(chǎn)具有一定價(jià)值，與宮頸長(zhǎng)度超聲測(cè)量聯(lián)合使用可以提高先兆早產(chǎn)孕婦的陽(yáng)性預(yù)測(cè)率。

3.3 催乳素（PRL）

近年來(lái)隨著生物物理學(xué)及免疫方法在臨床上的應(yīng)用，快速而準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)PRL已成為多數(shù)學(xué)者研究的課題。PRL在妊娠期經(jīng)胎膜進(jìn)入羊膜腔，促進(jìn)前列腺素合成和提高胎兒肺成熟度，整個(gè)孕期羊水中PRL維持在較高水平，以孕期為高峰，緩慢增加至分娩，當(dāng)胎膜分離或胎膜亞臨床損傷或破裂時(shí)，宮頸陰道分泌物中可出現(xiàn)PRL，通過(guò)PRI的測(cè)定可預(yù)測(cè)由此過(guò)程導(dǎo)致的PRL，故而陰道分泌物PRL測(cè)定可作為早產(chǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3.4 C反應(yīng)蛋白（CRP）

研究發(fā)現(xiàn)分娩過(guò)程中CRP水平往往會(huì)升高，原因可能與感染有關(guān)，早產(chǎn)常合并有胎膜早破，胎膜早破大多由宮內(nèi)感染引起，宮內(nèi)感染可以刺激巨噬細(xì)胞，使羊膜和蛻膜產(chǎn)生前列腺素（PG），PG可使CRP釋放增加，并發(fā)動(dòng)子宮收縮導(dǎo)致早產(chǎn)。采用免疫比濁法測(cè)定254例妊娠14～24周孕婦血清CRP值，并觀察妊娠結(jié)局。結(jié)果先兆早產(chǎn)組CRP明顯高于對(duì)照組（P＜0.001）；保胎失敗組CRP明顯高于保胎成功組，血清CRP濃度為9.00mg/L可作為早產(chǎn)的診斷域值[13]，動(dòng)態(tài)測(cè)定的預(yù)測(cè)價(jià)值大于單次預(yù)測(cè)。

3.5 胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白1（IGFBP-1）

IGFBP-1是20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)的人體內(nèi)重要的內(nèi)分泌激素之一，一般由肝臟和蛻膜產(chǎn)生，在不同的組織和妊娠的不同時(shí)期，IGFBP-1以不同的異構(gòu)體存在，其磷酸化程度亦隨妊娠進(jìn)展而不同，早孕期，母體血清、羊水及蛻膜組織中以非磷酸化的IGFBP-1為主；中晚孕期，母體血清、蛻膜組織中均以高度磷酸化IGFBP-1為主；分娩發(fā)動(dòng)前，子宮收縮引起的機(jī)械壓力、蛋白水解及局部炎性反應(yīng)使絨毛膜-蛻膜基質(zhì)破壞，絨毛膜-蛻膜分離，蛻膜細(xì)胞中高度磷酸化IGFBP-1漏出到宮頸分泌物中，當(dāng)宮頸分泌物檢測(cè)出陽(yáng)性結(jié)果時(shí)，說(shuō)明宮頸分泌物中存在高度磷酸化IGFBP-1，預(yù)示分娩即將發(fā)動(dòng)，而且不受陰道分泌物、宮頸黏液以及性生活以后留下的精液影響[14]。王瑩等[15]檢測(cè)宮頸陰道分泌物中高磷酸化GFBP-1的含量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)先兆早產(chǎn)組IGFBP-1的陽(yáng)性率是62.0%，正常妊娠組IGFBP-1的陽(yáng)性率是9.1%，先兆早產(chǎn)IGFBP-1的陽(yáng)性組發(fā)生早產(chǎn)率是83.6%，檢測(cè)IGFBP-1可以作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)的客觀指標(biāo)。杜娟等[16]研究發(fā)現(xiàn)，fFN與IGFBP-1預(yù)測(cè)早產(chǎn)均具有簡(jiǎn)單、方便、可靠、患者順應(yīng)性好等優(yōu)點(diǎn)，均可單獨(dú)作為預(yù)測(cè)早產(chǎn)的指標(biāo)，而聯(lián)合檢測(cè)檢測(cè)能提高敏感性，并最大限度提高陰性預(yù)測(cè)值，為高危早產(chǎn)患者提供一個(gè)最佳治療時(shí)機(jī)。

3.6 腫瘤壞死因子（TNF-α）

TNF-α炎性細(xì)胞因子與早產(chǎn)關(guān)系密切，關(guān)于早產(chǎn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型和人的一系列研究發(fā)現(xiàn)，羊水、血清、胎盤和子宮下段中TNF-α的表達(dá)量均顯著升高，且與不良的圍生兒結(jié)局相關(guān)，進(jìn)一步的研究證實(shí)炎性細(xì)胞因子的增加引起分娩的發(fā)動(dòng)，是早產(chǎn)發(fā)生的主要原因[17]。蒲杰等[18]用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)46例早產(chǎn)患者及同期足月正常產(chǎn)20例母血清TNF-α水平，結(jié)果顯示早產(chǎn)感染組孕婦血清中TNF-α（2.3457±0.1815）pg/mL明顯高于早產(chǎn)非感染組（1.9346±0.2034）pg/mL和正常足月產(chǎn)組（1.8560±0.2265）pg/mL，差異均有顯著性（P＜0.05），認(rèn)為TNF-α水平升高對(duì)感染性早產(chǎn)有提示作用，可作為早期預(yù)測(cè)、診斷早產(chǎn)和宮內(nèi)感染并判斷其預(yù)后的指標(biāo)。

3.7 血清IL-2、IL-6水平

隨著免疫及其檢測(cè)技術(shù)的日益發(fā)展，近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子與早產(chǎn)的發(fā)生有關(guān)，其中妊娠并發(fā)癥與白細(xì)胞介素和腫瘤壞死因子的關(guān)系日益受到重視，IL-2是主要由單核巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子；其生物學(xué)活性是吸引和激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化、脫落，釋放溶酶體，促進(jìn)T細(xì)胞趨化游走加強(qiáng)免疫反應(yīng)等；IL-6可由免疫活性細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞等多種組織細(xì)胞產(chǎn)生。細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物刺激絨毛膜蛻膜細(xì)胞發(fā)生炎性反應(yīng)能釋放IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子等多種細(xì)胞因子，可在局部和全身發(fā)揮抗感染作用，并可刺激子宮肌層、蛻膜、絨毛膜細(xì)胞，使花生四烯酸代謝產(chǎn)物前列腺素E產(chǎn)生增多，誘發(fā)宮縮，可引起早產(chǎn)和足月胎膜早破者分娩發(fā)動(dòng)。趙小蘇[19]采用ELISA法測(cè)定早產(chǎn)產(chǎn)婦血清IL-6、IL-2水平并與32例正常足月妊娠產(chǎn)婦比較，結(jié)果早產(chǎn)產(chǎn)婦血清IL-2、IL-6分別為（8.09±2.30）、（1085.90±l13.60）pg/mL，足月妊娠產(chǎn)婦血清IL-2、IL-6分別為（3.82±1.42）、（152.20±20.10）pg/mL；早產(chǎn)產(chǎn)婦血中IL-6和IL-2的水平高于足月妊娠產(chǎn)婦，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），認(rèn)為IL-2和IL-6水平可作為預(yù)測(cè)孕婦早產(chǎn)的一個(gè)新的敏感指標(biāo)。王蓓等[20]采用ELISA法測(cè)定86例先兆早產(chǎn)孕婦外周血中IL-6水平，以IL-6≥30ng/L者為陽(yáng)性組，結(jié)果孕婦外周血IL-6陽(yáng)性組的潛伏期明顯短于IL-6陰性組，而且97.2%在2d以內(nèi)臨產(chǎn)，敏感性為89.5%，特異性為97.9%，孕婦外周血IL-6水平變化是預(yù)測(cè)先兆早產(chǎn)保胎治療時(shí)間長(zhǎng)短的敏感，客觀指標(biāo)之一，外周血IL-6水平升高超過(guò)30ng/L提示早產(chǎn)已不可避免，是估計(jì)即將2d內(nèi)臨產(chǎn)的可靠依據(jù)。

3.8 基質(zhì)金屬蛋白酶9

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)病過(guò)程中，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可介導(dǎo)子宮肌收縮，由絨毛膜羊膜炎所至溶膠原活性增加表明，感染可能通過(guò)激活的介質(zhì)如腫瘤壞死因子α和白細(xì)胞介素1促使基質(zhì)金屬蛋白酶產(chǎn)生而導(dǎo)致早產(chǎn)。在正常穩(wěn)定狀態(tài)組織中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）表達(dá)極少；而在炎性細(xì)胞因子，激素，生長(zhǎng)因子刺激下的細(xì)胞轉(zhuǎn)化過(guò)程中其表達(dá)呈升調(diào)節(jié)。王蓓等[20]以15例正常孕婦相近孕期血清為對(duì)照，用ELISA法檢測(cè)32例28～37周早產(chǎn)先兆孕婦血清基質(zhì)金屬蛋白酶9水平，結(jié)果發(fā)生早產(chǎn)的血清基質(zhì)金屬蛋白酶9均值為0.7133ng/mL，顯著高于保胎成功組的0.0212ng/mL，亦高于正常對(duì)照組的0.0060ng/mL（P＜0.01）。可作為早產(chǎn)發(fā)生的提示性指標(biāo)。

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