連續性腎臟替代療法對抗菌藥物藥動學的影響及其劑量調整

黃桂霞，陳文瑛，肖翔林，陳希瑩

（廣州醫學院第一附屬醫院，廣州市 510120）

連續性腎臟替代療法（Continuous renal replacement therapy，CRRT）是以緩慢的血流速和（或）透析液流速，通過彌散和（或）對流進行溶質交換和水分清除的血液凈化治療方法的統稱[1]。隨著血液凈化技術的發展，傳統的間歇性血液透析（Intermittent hemodailysis，IHD）因其固有的間歇性和對血液動力學影響顯著的缺陷，不能滿足血液動力學不穩定危重患者的臨床需要。1977年Kramer等[2]首次將連續性靜脈-靜脈血液濾過應用于臨床，在很大程度上克服了常規間歇性血液透析的缺點，這就是目前多種連續性血液凈化技術的統稱：連續性腎臟替代治療。隨后衍生出多種方式，如連續性動-靜脈血液濾過（Continuous arteriovenous haemofiltration，CAVH），連續性靜脈-靜脈血液濾過（Continuous venovenous hemofiltration，CVVH），連續性動脈-靜脈血液透析（Continuous arteriovenous hemodialysis，CAVHD），連續性靜脈-靜脈血液透析（Continuous venovenous haemodialysis，CVVHD），連續性靜脈-靜脈血液透析濾過（Continuous veno-venous hemodiafiltration，CVVHDF）等。抗菌藥物在治愈并挽救了許多患者生命的同時，也出現了由于其不合理應用導致的不良后果，如不良反應的增加、細菌耐藥性的增長以及選用不當引起的治療失敗等，給患者健康乃至生命造成不利影響[3]。患者在接受CRRT時，會引起藥物的體外清除，這有別于生理上正常的腎功能清除。CRRT選用大孔徑，高通透率的濾過膜，一般分子質量＜30 ku的藥物或毒物只要不與白蛋白結合，都能濾過清除。除了濾過作用，高分子合成膜尚能吸附部分藥物而降低其血液濃度[4]。患者接受CRRT期間，許多藥物的用量均需要根據相應因素進行調整，但其具體調整方式特別是調整的劑量大小，至今尚無統一標準。本文根據國外有關研究，總結出下列藥物在CRRT中出現的藥動學變化及其相應的劑量調整，為患者接受CRRT期間合理用藥提供依據。

1 β-內酰胺類

1.1 亞胺培南/西司他丁、美羅培南、帕尼培南

Fish DN等[5]給6例危重患者實施CVVH或CVVHDF治療，以高效液相色譜分析方法測定其藥物濃度，濾過膜采用Multiflow60 AN69HF的0.60 m2聚丙烯腈中空纖維膜，亞胺培南在CVVH期間的系統性清除和半衰期分別為（145±18）mL·min－1和（2.7±1.3）h，而CVVHDF期間則為（178±18）mL·min－1和（2.6±1.6）h。結果發現，亞胺培南劑量為1.0 g·d－1可以使最低抑菌濃度（MIC）達到2 mg·mL－1，足以治療大多數常見的革蘭陰性菌感染，但為預防和治療耐藥病原菌則需要更高的MIC（MIC為4～8 mg·mL－1），此時亞胺培南的劑量應增加至2.0 g·d－1或以上。Cotton A等[6]通過在Pharmline、Embase和MEDLINE數據庫查閱并分析后認為，當機體對亞胺培南的總清除率為89～149 mL·min－1，而西司他丁則為9～32 mL·min－1時，在CRRT治療中使用亞胺培南/西司他丁的推薦劑量區間為500 mg q 12 h至500 mg q 6 h。

Valtonen M等[7]在6例患有急性腎功能衰竭而接受為時12 h的CVVH、CVVHDF（流速為1L·h－1）或CVVHDF（流速為2 L·h－1）的患者中研究了美羅培南的清除情況。該研究采用ADM08透析監測和AV 400S毛細血管透析膜，以腹膜透析液作為透析溶液，其主要成分為恒溫37℃的13.6 mg·mL－1葡萄糖溶液，血液流速為100 mL·min－1；平均超濾液流速為0.4 L·h－1。研究證明，因腎功能衰竭而接受CVVHDF（1或2 L·h－1）的患者應該使用美羅培南的劑量為1 g bid；而對于接受CVVH的患者，美羅培南的劑量可減少至500 mg tid。

Robatel C等[8]研究了15例接受CVVHDF的患者，美羅培南劑量為500 mg tid或1000 mg bid，CVVHDF血液流速為（7.1±0.9）L·h－1，前稀釋液流速為（0.5±0.3）L·h－1，逆流透析液流速（1.2±0.3）L·h－1，總過濾清除為（1.8±0.5）L·h－1。結果表明，對于接受CVVHD的患者，美羅培南750 mg tid或1500 mg bid 2種不同治療方案均適用。

Hayakawa M等[9]認為可以根據帕尼培南（Panipenem，PAPM）的總清除率（The PAPM total clearance，PAPM CLtot）來判斷如何對CRRT患者應用合理的帕尼培南和倍他米隆（PAPM/BP）治療方案。PAPM CLtot的計算公式為：PAPM CLtot（mL·min－1）＝（1.2 CLcre+66.5）+0.86（QD+QF），其中CLcre表示肌酐清除，QD表示透析液流量，QF表示超濾液流量。在超濾速率及透析速率為1 L·h－1的情況下，根據PAPM CLtot（mL·min－1）值，筆者認為CRRT患者最適合的PAPM/BP治療方案為PAPM CLtot＜80，0.5 g q 12 h或1 g q 15 h；80＜PAPM CLtot＜120，0.5 g q 8 h 或 1 g q 12 h；120＜PAPM CLtot＜160，0.5 g q 6 h或1 g q 8 h。

1.2 哌拉西林/他唑巴坦

Valtonen M等[10]研究指出，患者接受CVVH或CVVHDF（透析液流速為1或2 L·h－1時），哌拉西林劑量應為4 g，他唑巴坦則為0.5 g q 8 h。Robin LT等人的研究表明，對于大多數敏感菌，患者接受CRRT時哌拉西林的復方制劑劑量為哌拉西林2 g/他唑巴坦0.25 g qid可產生足夠的高于MIC的血藥濃度。但對于耐藥菌如綠膿桿菌，應考慮增加劑量至3 g/0.375 g q 6 h。

1.3 頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢呋辛、頭孢他啶

Malone RS等[11]研究了12例ICU成人患者在接受CVVH或CVVHDF期間頭孢吡肟的藥動學情況。濾過膜為Multiflow60 AN69HF的0.60m2聚丙烯腈中空纖維膜。CVVH期間頭孢吡肟清除率及其半衰期分別為（35.9±6.0）mL·min－1和（12.9±2.6）h，CVVHDF期間頭孢吡肟的清除率及半衰期則為（46.8±12.4）mL·min－1和（8.6±1.4）h。結果顯示，頭孢吡肟劑量為2 g·d－1（2 g qd，1 g bid）就可以達到治療常見的革蘭陰性菌的有效濃度（MIC≤8 mg·mL－1）。

Kroh UF等[12]所進行的研究結果指出，頭孢曲松在接受CVVH治療的腎病患者和正常人中，其腎清除率、表觀分布容積及半衰期等藥動學參數值均相近，這表示患者接受CRRT治療時沒有調整劑量的需要。

Davies SP等[13]研究了頭孢呋辛鈉和頭孢他啶在患有敗血癥伴急性腎功能衰竭而接受CAVHD（透析液流速為1或2 L·h－1）患者中的藥動學。研究數據表明：急性腎功能衰竭伴敗血癥患者接受CAVHD時頭孢呋辛的劑量為500～750 mg，q 12 h，頭孢他啶的劑量為500 mg，q 12 h。

有研究指出，頭孢他啶誘導的銅綠假單胞耐藥菌株具有多重耐藥性[14]，且頭孢他啶的理化性質及其藥動學導致其極易被CRRT清除，每6小時的給藥方案只會提高藥物的谷濃度從而增加腎毒性的風險。所以，對于接受CRRT的危重患者，需要提高給藥劑量以達到有效的血藥濃度[15]。

Mariat C等[16]對于接受CVVHDF的危重患者的研究中，當CVVHDF條件為使用0.6 m2AN69高通量膜，血液、透析液以及超濾液的流速分別為150 mL·min－1、1 L·h－1、1.5 L·h－1時，研究得出，在給予頭孢他啶2 g的首次劑量后，以3 g·d－1的劑量維持，這種給藥方案可使頭孢他啶的血藥濃度超過所有敏感病原菌MIC的4倍以上。

2 喹諾酮類

2.1 左氧氟沙星和環丙沙星

Malone RS等[17]研究結果表明，ICU患者接受CVVH或CVVHDF期間，左氧氟沙星劑量為250 mg·d－1，環丙沙星為400 mg·d－1便足以維持有效的藥物濃度。

Hansen E等[18]做了這樣的一個研究：研究對象是6例急性腎功能衰竭而接受CVVH的患者，使用的血液濾過膜為AN69中空纖維，血液流速和超濾液流速分別是150 mL·min－1、1.3 L·h－1。研究結果顯示，對于接受CVVH患者來說，左氧氟沙星的給藥方案為首劑量500 mg qd，以后繼以250 mg qd，這樣的給藥方案使左氧氟沙星在首劑量以后可以達到足夠的穩態血藥濃度且不易積累。

而Wallis SC等[19]認為，對于接受CVVHDF的ICU患者，當透析液流速為1 L·h－1，預稀釋濾過液流速為2 L·h－1，血液由Gambro BMM-10血泵以200 mL·min－1的速度通過Hospal AN69HF血液濾過器時，環丙沙星的劑量為600 mg·d－1可以產生對抗多種微生物的有效的血藥濃度。

Davies SP等[20]在使用Hospal公司的AN69S 0.43 m2過濾膜，費森尤斯1.5%腹膜透析液的透析速率為1或2 L·h－1的條件下，研究患者接受CAVHD/CVVHD時藥物劑量，得出以下結論：當環丙沙星聯合萬古霉素用于治療急性腎功能衰竭患者敗血癥時，環丙沙星的劑量為200 mg q 8～12 h，萬古霉素1 g q 48 h。

2.2 莫西沙星

Fuhrmann V等[21]經研究，認為對于接受CVVHDF的急性腎功能衰竭患者，CVVHDF的條件為血流速率9 L·h－1、稀釋液灌注速率1 L·h－1及透析速率1 L·h－1，可不調整莫西沙星的劑量，仍按400 mg qd的常規方案給藥。

3 氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑、兩性霉素B

3.1 氟康唑

氟康唑約有80%以原型從腎臟排出，當患者腎功能不全時會發生積累，因此，對于腎功能不全患者建議減少給藥劑量。Muhl E等[22]做了這樣的研究：6例急性腎功能衰竭伴嚴重真菌感染的危重患者第1天接受CVVHD，第2天接受CVVH，CVVHD與CVVH模式均使用丙烯腈中空纖維過濾膜，血液流速90 mL·min－1，前稀釋液流速 1 L·h－1。CVVHD期間，濾過液流速為1L·h－1，超濾率為（1158±90.5）mL·h－1和（1167±81.6）mL·h－1。結果顯示，對于氟康唑，CVVHD具有比CVVH更強的清除能力，其清除能力甚至超過腎功能正常時對氟康唑的清除。因此，當患者接受CVVHD治療時，對于一些致命性的真菌感染，氟康唑的推薦劑量范圍為400～800 mg qd。

3.2 伊曲康唑和伏立康唑

伊曲康唑和伏立康唑的非腸道給藥劑型中輔料含有環糊精，環糊精主要經腎臟代謝，為避免藥物的積累，當患者肌酐清除率＜30 mL·min－1時不建議使用伊曲康唑注射液，患者肌酐清除率＜50 mL·min－1則不建議使用伏立康唑注射液。值得特別注意的是，對于接受任何一種CRRT模式的患者，均不建議使用此2種藥物的非腸道給藥劑型[23]。

3.3 兩性霉素B脂質體復合物

Bellmann R等[24]在研究兩性霉素B脂質體藥動學時發現，此藥的藥動學特點受CVVH的影響很小，對接受CVVH的患者，予以常規劑量即可。

4 萬古霉素

當CVVH的條件為：血液流速為200 mL·min－1，超濾液流速為25 mL·min－1，后稀釋，PAN 06中空纖維膜，萬古霉素的清除率約為250 mg，q12 h，此時，對于危重患者可采取首劑15～20 mg·kg－1，24 h后即給予維持劑量250～500 mg bid的用藥方案，治療期間需密切監測萬古霉素血藥濃度[25]。

萬古霉素在CVVHDF模式下的清除率是所有CRRT模式中最高的，因此給藥劑量也須相應增大，DelDot ME等[26]認為，當CVVHDF條件為：透析液流速2 L·h－1，濾過液流速1 L·h－1，液體總流失率2 L·h－1，血流速率200 mL·min－1，萬古霉素的維持劑量應為450 mg q 12 h；如將劑量進一步提高至750 mg q12 h，則出現藥物蓄積及清除不足的情況。

5 利奈唑胺

對于壞死性筋膜炎和慢性腎功能衰竭急性發作而需要接受CVVHDF的患者，使用利奈唑胺的常規劑量（600 mg bid）治療耐萬古霉素的尿路感染，Mauro LS等[27]發現此時利奈唑胺的清除率并無太大變化，無需增加給藥劑量。

6 達托霉素

達托霉素的跨膜清除率的程度依賴于血液透析濾過形式、透析液及超濾比率。CRRT中超濾和透析的速率高可能會導致達托霉素的大量清除[28]。

7 氨基糖苷類

慶大霉素不在體內代謝，以原型經腎小球濾過隨尿排出。危重患者接受CRRT時，針對革蘭陰性菌，慶大霉素的維持劑量為2 mg·kg－1q 24～48 h，妥布霉素的維持劑量為2 mg·kg－1q 24～48 h，丁胺卡那霉素的維持劑量則為7.5 mg·kg－1q 24～48 h。

一般來說，與蛋白結合率低的藥物受CRRT各種形式的清除比較大。大多數親水性抗菌藥物（如β-內酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類）的清除率較高，而脂溶性藥物（如氟喹諾酮類、唑烷酮類）由于非經腎臟排泄故受CRRT影響比較少。但是也有一些例外，如頭孢曲松鈉和苯唑西林，雖然是親水性，但是主要靠膽汁排泄，所以受影響比較少。而左氧氟沙星和環丙沙星雖然脂溶性比較高，卻主要經腎臟排泄。

根據CRRT特點，藥物清除的程度與其透析濾過器材的表面面積、置換液的模式及超濾液和（或）透析液的流速有關，而非與藥物的分子量相關。另外，一些危重患者由于生理因素的改變（如低蛋白血癥、體液增多等）而導致藥物在其體內的藥動學特點也隨之而變化[29]。

由于在CRRT狀態下藥物的清除率除了與藥物的性質有關外，還受CRRT自身的特點影響，如透析液流速、溶質交換的形式等。所以，上述所提及的有關的藥物劑量的調整都是在無殘余腎功能的情況下給出的一個臨床參考，除特別說明外，有關的劑量均為靜脈途徑給藥時的劑量。

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