乳腺癌晚期的化療藥物研究

李志義

目前對乳腺癌晚期患者進行全面的醫(yī)治效果不大，因此，當(dāng)前，腫瘤研究者的研究核心以及急需解決的研究難點是如何設(shè)計科學(xué)的治療方案。當(dāng)對患者采用科學(xué)的治療方案進行醫(yī)治后，醫(yī)治乳腺癌晚期的有效率從20%～40%上升至60%～80%，完全緩解比率由0%上升至15%[1]。本文將介紹乳腺癌晚期的化療現(xiàn)狀。

1 化療指征

2008年NCCN指南將化療指征概述如下：①首次醫(yī)治是保乳手術(shù)加放療的局部復(fù)發(fā)患者，經(jīng)全乳切除以后。②首次醫(yī)治是全乳切除的局部復(fù)發(fā)患者，可以先進行全身化療，再進行手術(shù)與放療。③激素受體呈陽性的全身病變患者經(jīng)內(nèi)分泌治療不成功后。④激素受體呈陰性的全身病變患者。

2 用藥原則

常用的乳腺癌晚期的化療藥物包括蒽環(huán)類、紫杉醇類、烷化劑類以及抗代謝物類。這些藥物不僅能夠分開用，而且還能夠一起并用。但需依據(jù)疾病實際狀況（包括病灶位置和復(fù)發(fā)時間等）來確定究竟是采用分開用藥還是各種藥物一起并用。藥物并用能夠在一定程度上使有效率有所增加，并且能夠延長無病生存期，然而，藥物并用對延長總生存期的作用很小。一般情況下，2種以及2種以上藥物并用會產(chǎn)生一些不良反應(yīng)。在絕大部分分開用藥和藥物并用的實驗中，通常無交叉設(shè)計，也就是說藥物并用中不包括需進行比較的單藥。

3 含蒽環(huán)類的化療方法

環(huán)磷酰胺又名環(huán)磷氮芥，為最常用的烷化劑類抗腫瘤藥。于20世紀70年代投入市場，含蒽環(huán)類藥物的化療方案相對于那些不含蒽環(huán)類藥物的化療方法來講，能夠更加提高反應(yīng)率、中位持續(xù)反應(yīng)時間和中位持續(xù)疾病控制時間。國際上多項試驗發(fā)現(xiàn)：含蒽環(huán)類藥物的化療方案優(yōu)于CMF化療方案。近來，出現(xiàn)了多柔比星脂質(zhì)體產(chǎn)品。一項研究數(shù)據(jù)中顯示，使用多柔比星脂質(zhì)體4周療法(1周50mg/m2)，比起用阿霉素3周療法(1周60mg/m2)，有效率是相等的，但是藥物不良反應(yīng)要小得多。Sledge在一項研究中得出：多柔比星脂質(zhì)體比起阿霉素，不僅可以減少藥物不良反應(yīng)，而且還可以提高總生存率及中位無進展生存期。

4 含紫杉類的化療方法

受阿霉素的毒性與其累積劑量的制約，大多數(shù)醫(yī)師更愿意使用紫杉類藥物。紫杉醇和多西他賽是紅豆杉屬植物中的次生代謝產(chǎn)物。這2種藥物都于20世紀90年代開始用于臨床抗腫瘤。對未使用過蒽環(huán)類藥物或者使用過小劑量蒽環(huán)類藥物與蒽環(huán)類藥物治療失敗的乳腺癌晚期患者，可使用多西他賽與紫杉醇。

數(shù)項試驗對紫杉醇方案3周療法與1周療法的療效進行了比較。在一項癌癥與血癌B組研究中，對近一萬例腫瘤患者應(yīng)用上面兩種方法進行化療后，作全方位的比對。在不考慮人類表皮生長因子受體狀態(tài)的條件下，比較兩者的有效率。對于人類表皮生長因子受體正常表達的患者，比較應(yīng)用紫杉醇單藥方案和紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗的治療效果。結(jié)果顯示：紫杉醇方案1周療法較3周療法治療效果更好，且在人類表皮生長因子受體正常表達的患者中，聯(lián)合使用曲妥珠單抗對治療效果的影響甚微。我們得知：用高劑量的紫杉醇不能使乳腺癌晚期患者的化療療效有所提升，且紫杉醇化療1周療法的效果更佳。

當(dāng)今，有很多腫瘤研究者致力于了解紫杉類藥物的療效。行多西他賽3周療法比紫杉醇3周療法治療效果更好，行多西他賽3周療法的總生存期、相對危險比以及無病進展期都要比紫杉醇3周療法好。然而，多西他賽的血液系統(tǒng)毒性以及非血液系統(tǒng)毒性大。我們知道，對于早期與乳腺癌晚期患者，紫杉醇1周療法要比3周療法治療效果要好。然而，多西他賽3周療法與紫杉醇1周療法哪個更好，目前尚不知道。

當(dāng)前，有很多實驗結(jié)果表明：對乳腺癌晚期應(yīng)用紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類治療方法能夠取得更好很好的療效。紫杉類聯(lián)合蒽環(huán)類，能使有效率顯著上升，能有效延長無進展生存期與總生存期。在對七百多個乳腺癌晚期患者的調(diào)研中，我們發(fā)現(xiàn)：紫杉醇與阿霉素并用相比應(yīng)用單藥能提高有效率并且延長無病生存期；交叉耐藥與總生存期變化不大。這使得紫杉類藥物得到了更廣闊的應(yīng)用，且關(guān)于比較藥物單獨使用與藥物并用的治療療效的實驗日益增多。

對紫杉類化療藥與不同種類的化療藥進行聯(lián)合化療的研究有很多。結(jié)果顯示使用含紫杉類的聯(lián)合化療方案的患者，其有效率及無進展生存期有明顯提高和延長。

5 含抗代謝類的化療方法

卡培他濱（希羅達）適用于紫杉醇和化療方案治療無效的原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性乳腺癌晚期的進一步治療。用法用量：每日2500mg/m2，分兩次，連用2周，停藥1周。每日總劑量分早晚兩次于飯后半小時用水吞服。如病情繼續(xù)惡化或產(chǎn)生不能耐受的毒性時應(yīng)停止治療。希羅達不良反應(yīng)較少，最常見的為可逆性胃腸道反應(yīng)，如腹瀉、惡心、腹痛、嘔吐、胃炎等。

卡培他濱療效好、又安全可靠，并且使用簡單，因此，常將其與其他療法并用。在Shaughnessy 的一項研究中，把511名患者隨機分成兩組，一組進行卡培他濱(1250mg/m2）與多西他賽(75mg/m2)并用化療，另一組給予多西他賽(100mg/m2)單獨化療，實驗結(jié)果如下：無進展期(HR=0.652，P=0.001)；總生存期(HR=0.77，P=0.0126)；總有效率(42% vs 30%，P=0.006)。試驗結(jié)果表明，卡培他濱與多西他賽并用的療效比多西他賽單藥使用的療效要好很多。然而，試驗結(jié)果還表明，藥物并用的三級不良反應(yīng)以及四級不良反應(yīng)分別為71%、31%，而藥物單獨使用時，其三級不良反應(yīng)以及四級不良反應(yīng)分別 49%、25%，明顯低于藥物聯(lián)合使用[2]。

吉西他濱(健擇)是細胞周期特異性抗代謝類藥物，主要作用于DNA合成期的腫瘤細胞。在Seidman開展的1項2期臨床實驗中，對乳腺癌晚期患者使用鍵擇單藥療法，實驗結(jié)果表明，該種療法有效率很高。在Feher 開展的一項3期臨床實驗中，把410名患者隨機分為兩組，一組應(yīng)用吉西他濱單藥療法，另一組使用表阿霉素單藥療法，實驗結(jié)果表明：在無進展期、總生存期以及總有效率等各個方面，表阿霉素要優(yōu)于吉西他濱。(PFS：3.4 與6.1個月，P=0.0001；OS：11.8與19.1 個月，P=0.0001；RR：16.4%與40.3%，P＜0.001)。可是，在對藥物并用的實驗時，卻得到了相反的結(jié)論。在Albain的一項臨床實驗中，把529名患者隨機分為兩組，分別應(yīng)用鍵擇與紫杉醇并用療法和紫杉醇單藥療法，比對結(jié)果發(fā)現(xiàn)：前者的1年生存率為70.7%，而后者的一年生存率只有60.9%。這也是當(dāng)前把鍵擇與紫杉醇并用療法當(dāng)作乳腺癌晚期的一線用藥原因，而將吉西他濱單藥化療當(dāng)作二線和三線治療用藥。

諾維本也可以應(yīng)用于乳腺癌晚期, 療效較高。目前單藥或聯(lián)合多柔比星用于乳腺癌晚期的一線治療或二線治療中。

6 化療新藥

日前，一些新的抗腫瘤藥物正處于臨床二、三期試驗之中，在這些新的藥物當(dāng)中，埃坡霉素一類新型的非紫杉類抗微管蛋白聚合類抗腫瘤藥物。其藥理機制和紫杉類抗癌藥物相似。并且同紫杉類藥物沒有交叉耐藥性。Roche等在一些二期臨床試驗中，應(yīng)用埃坡霉素對紫杉類治療失敗的乳腺癌患者進行醫(yī)治[3]。實驗結(jié)果表明：埃坡霉素的治療效果較好。在此實驗基礎(chǔ)上，更進一步研究了埃坡霉素與卡培他濱并用的療效，實驗數(shù)據(jù)表明：藥物并用能夠提升有效率，增長無進展期，然而，與此同時，其毒性也有加劇。

納米白蛋白結(jié)合紫杉醇是一種新的紫杉醇類藥物，它由紫杉醇（Abraxane的活性成分）和納米白蛋白顆粒結(jié)合而成。Abraxane與其他紫杉醇類藥物相比，有很多優(yōu)點。如它比單純紫杉醇的作用時間更久，副作用更弱。William通過反復(fù)實驗得出如下結(jié)論：AbraxBae較紫杉醇有效率提升的幅度更大，無進展期延長的更長，并且毒性更弱。

7 化療前景

目前，治療乳腺癌主要應(yīng)用諾維本、蒽環(huán)類、紫杉類以及吉西他濱藥物，而一些新輔助內(nèi)分泌療法將日益普及，利用療效預(yù)測分子進行靶向選用化療方案將是選擇最佳化療方案的一種有效方法，或同時利用體外藥物敏感試驗或通過新興的影像學(xué)手段篩選化療藥物也將大大提高乳腺癌晚期的療效。對乳腺癌晚期的治療研究還在繼續(xù)深入。

[1]徐兵河.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的化學(xué)治療[J].中國實用內(nèi)科雜志,2007,27(1):24.

[2]林本耀.乳腺癌保乳治療學(xué)[M].北京:清華大學(xué)出版社,2001:74.

[3]SeidmanAD.Gemcitabine as single-agent therapy in the management of advanced breast cancer[J].Oncology,2001,15(1):11-14.