淺談我院中藥新制劑注冊情況

吳勇梅 林瓊芳

廣西壯族自治區玉林市骨科醫院，廣西 玉林 537000

為了滿足臨床需要，我院擬研究中藥新制劑“金黃洗劑”，該制劑是根據我院金黃軟膏制劑改變劑型研制而成。根據廣西《醫療機構制劑注冊管理辦法 (試行)》細則要求進行研制申報，并取得了醫院制劑批準文號，現分析討論，以利于醫療機構能更規范有效地進行中藥新制劑的研發和申報工作。

1 制劑注冊申報資料項目

包含：1)制劑名稱及命名依據;2)立項目的以及該品種的市場供應情況、3)證明性文件;4)標簽及說明書設計樣稿;5)處方組成、來源、理論依據以及使用背景情況;6)配制工藝的研究資料及文獻資料;7)質量研究的試驗資料及文獻資料;8)制劑的質量標準草案及起草說明;9)制劑的穩定性試驗資料;10)樣品的自檢報告書;11)輔料的來源及質量標準;12)直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據及質量標準;13)主要藥效學試驗資料及文獻資料 (免報)、14)急性毒性試驗資料及文獻資料。15)長期毒性試驗資料及文獻資料 (免報);16)臨床研究方案 (免報);17)臨床研究總結 (免報)。本制劑符合廣西壯族自治區實施《醫療機構制劑注冊管理辦法》細則 (試行)，附件醫療機構制劑注冊申報資料項目及說明之二第6條條件。申請配制的中藥制劑、化學制劑屬已有同品種獲得批準文號的，可以免報資料項目13、15、16、17。因此申請免報。重點以資料6、資料7、資料9進行分析。

2 配制工藝的研究資料

金黃洗劑含大黃、姜黃、黃柏、蒼術、天南星等中藥，根據臨床用藥需要和劑型特點，由于原來軟膏劑型適合骨折局部皮膚無損傷的病人，現研制為洗劑劑型，更適合手術后住院病人局部用藥。

2.1 本品全部成分均為中藥飲片，采取水煮、濃縮的工藝可使制劑達到使用量少，療效高的效果。

2.2 在一定范圍內，增加提取次數和提取時間有利于有效成分的溶出，但有效成分是有限的，煎煮次數和時間過多對后續工藝濃縮及工時都造成一定的浪費，反而增加生產成本，從實驗及經濟效益考慮，煎煮二次，第一次2小時，第二次1.5小時，加水量以12倍量比較適宜。

2.3 試驗表明，每1000ml洗劑中含中藥飲片326g，一般制成相對密度為1.01－1.08之間的液體較為適合臨床使用，可根據此范圍指導配液投料，以避免濃縮液收率的偏差而導致產品質量較大差異情況的出現。

2.4 藥材用水提取，需要貯藏一定時間，經試驗采取100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，能殺滅微生物，確保產品質量。

2.5 本品性狀為棕黃至黃棕色液體，有藥材的細膩沉淀物;氣微香，味苦。符合一般中藥外用洗劑的特性。

2.6 制劑包裝采用輸液玻璃瓶，膠塞，鋁蓋封口，適用于100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，能確保產品質量。

3 質量研究的試驗資料

參照《中國藥典》2005年版一部對處方中大黃、姜黃、黃柏 、蒼術等進行薄層色譜鑒別研究，其中大黃、姜黃、黃柏的薄層色譜鑒別分離效果好，具專屬性，故列入標準正文。

方中君藥大黃，其主要成分有大黃酚、大黃酸、大黃素等，為大黃的抗菌成分。采用大黃酚對照品、大黃對照藥材為對照，檢查其薄層特征斑點，以鑒別大黃藥材;臣藥姜黃，主要成分含姜黃素，故對姜黃素進行薄層色譜鑒別;臣藥黃柏，主要成分含小檗堿，可作為黃柏藥材的特征，故采用鹽酸小檗堿對照品、黃柏對照藥材為對照，檢查其薄層特征斑點，以鑒別黃柏藥材。

此外還做了蒼術的薄層色譜鑒別研究試驗：無斑點顯示，陰性對照不顯斑點，陰性無干擾，故不將其列入標準正文。

4 制劑的穩定性試驗資料

根據《新藥審批辦法》有關中藥部分的修訂和補充規定的要求，按自訂的金黃洗劑標準草案以及《中國藥典》2005年版一部的有關規定，通過加速試驗和長期穩定性試驗對本品的樣品進行質量穩定性考察，為制定產品質量標準及有效期提供依據。

通過以上加速穩定性試驗和長期穩定性試驗對本品的穩定性進行了12個月的考察，并觀察了直接與藥品接觸的包裝材料對藥品穩定性的影響，根據試驗結果，本品在常溫與加速穩定性試驗條件下各項考核指標均符合《金黃洗劑質量標準草案》和《中國藥典》2005年版一部的規定。由于本品為醫院制劑，根據質量穩定性試驗的結果及實際使用情況，可將藥品有效期暫定為12個月。

5 處方中含有毒性藥材，做好安全性試驗

本制劑含毒性藥材天南星，從查閱的有關文獻資料，天南星尚未明確主要的有效成分，天南星的毒性成分至今未能闡明。經查閱藥品檢驗用標準品、對照品、對照試劑有關資料，未見有收載天南星對照藥材，所以無法開展檢驗樣品與對照藥材的薄層色譜鑒別法，從而不能達到限量控制生天南星。有的成分如皂甙、淀粉、氨基酸檢驗在本制劑不具實際意義。因此，我院的“金黃洗劑”中生天南星尚未能制定有效的質量控制方法。我們在毒性中藥材使用管理上，嚴格按照《醫療用毒性藥品管理辦法》第八條規定，生產毒性藥品及其制劑，必須嚴格執行生產工藝操作規程，在本單位藥品檢驗人員的監督下準確投料，并建立完整的生產記錄，保存五年備查。使之能確保“金黃洗劑”臨床用藥安全有效。

經廣西食品藥品檢驗所對“金黃洗劑”進行皮膚急性毒性及安全性試驗，結果表明：以本品24小時內分三次給豚鼠皮膚給藥，最大給藥量為5.4ml/只 (按體重計算最大給藥量為20.3ml/kg)，未見出現明顯的急性毒性反應;本品對豚鼠皮膚無刺激性、無致敏性。

6 討論

醫療機構申報中藥新制劑要合理定位，發揮特色，把握法規，篩選處方。同時應特別注重處方藥材的安全性，要有充分的臨床資料證實其安全性、有效性。遵循傳統，選擇工藝，制劑的制備工藝路線和劑型選擇是為療效和安全性服務的，同時也是為了患者使用方便，制劑的工藝和質量標準是保證制劑質量穩定可控的重要因素，在新制劑的研發中應予以重視。隨著《醫療機構制劑注冊管理辦法(試行)》的實施，將有效地促進了中藥制劑的發展。