炎癥與動脈粥樣硬化的新視野

李建軍

心血管疾病是目前西方國家引起死亡的主要原因,這一狀況在將來相當長的時間內仍持續存在。而在心血管疾病中,動脈粥樣硬化性疾病是引起死亡的最主要的原因。因此,積極開展相關機制的研究對于其防治具有重要意義。

動脈粥樣硬化是一種多因性疾病,涉及到基因、環境、代謝等多種因素,盡管人類就該疾病進行了長期的探索與努力,但人們對動脈粥樣硬化性疾病的病因學方面的認識仍然不足。新近的大量基礎與臨床研究結果提示,動脈粥樣硬化的發生與發展與炎癥有關,未來對該疾病干預的兩大重要病理生理機制系脂代謝異常與炎癥。因此,動脈粥樣硬化發生的炎癥和免疫學說已引起心血管學界的高度重視[1]。

事實上,大量證據表明炎癥在動脈粥樣硬化發生、發展和演變過程中起著重要作用。源于動物和人類的研究資料表明,在動脈粥樣硬化性疾病的不同臨床過程中,炎癥與其發生和發展的所有階段有關,且參與了動脈粥樣硬化性疾病不同表現形式的發生與發展。

炎癥是動脈粥樣硬化性疾病的基本特征。同時,亦是動脈粥樣硬化性疾病的始動因子。炎癥導致血管局部中性粒細胞和單核細胞浸潤,促進脂質沉積,導致動脈粥樣硬化脂紋等早期病變的發生。炎癥亦是易損斑塊的最顯著特征之一,可發生于易損斑塊的纖維帽和外膜中,有單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞參與。巨噬細胞產生組織降解酶、基質金屬蛋白激酶(MMPs)以應答激活的T淋巴細胞。炎癥導致局部中性粒細胞和單核細胞的聚集,動脈粥樣硬化斑塊帽中激活的巨噬細胞有可能通過MMPs、細胞因子和其他參與炎癥的介質導致斑塊破裂,引發急性冠狀動脈綜合征(ACS)的發生與發展[2]。

慢性炎癥是動脈粥樣硬化的標志,而炎癥反應與血管疾病相關,在動脈粥樣硬化的進展過程中似乎起主要作用。在動脈壁不規則部位或受血液動力學因素影響如血流紊亂的分叉或血流增快部位,易產生斑塊。斑塊也可聚積在曾受感染或免疫侵襲部位。這些常導致應激反應的相關蛋白產生增加,如內皮細胞產生的熱休克蛋白60(HSP60)、黏附因子等。此外,來自于實驗動物模型和人類的以微生物、生物化學和免疫學為基礎的研究證據表明,感染和自身免疫也與動脈粥樣硬化有關。人們發現冠心病與慢性牙周感染、幽門螺旋桿菌和衣原體肺炎感染有關。動脈粥樣硬化病變部位可見巨噬細胞活化和增生,細胞因子增加和生長因子表達上調,補體系統激活和氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)膽固醇的沉積[3]。

炎癥在再狹窄過程中也起著重要作用。支架釋放后10～15 min在支架損傷部位可以觀察到白細胞募集。白細胞的侵襲與激活的血小板聚集有關。侵襲的白細胞、血小板和支架植入術后損傷的冠脈內皮細胞所產生的一系列功能改變,表現為細胞表面多種配體的明顯增多:血小板激活纖維蛋白原受體,白細胞表面的巨噬細胞表面抗原-1及L選擇素受體上調。而在沒有進行介入治療的狹窄血管部位則未觀察到上述變化。血管損傷后炎癥細胞立即活化并聚集到損傷部位。這些細胞可釋放促進平滑肌遷移和增生的炎癥反應介質。局部炎癥反應的強度也會影響再狹窄的過程。有數據表明,在支架植入術后即刻白介素-6(IL-6)明顯升高的患者再狹窄的風險增大。在人類研究中,人們發現血管成形術后管腔狹窄的嚴重性與循環中白細胞活化有關;而在行定向旋切術患者,再狹窄率與血管成形術時取出組織的巨噬細胞百分比相關。最近,內皮素-1受體拮抗劑的基因多態性研究發現,一種調節炎癥反應的蛋白與降低再狹窄率有關。動物模型研究中,發現幾種抗炎措施能夠限制血管損傷后新生內膜的增生。對兔進行球囊損傷和/或支架置入后通過內皮素-10降低循環中單核細胞活性,并通過使用直接拮抗B2-整合蛋白MAC-1(CD11b/CD18)的一種抗體,阻斷白細胞黏附,可減少新生內膜的厚度。并且,MAC-1缺乏的大鼠的血管損傷與白細胞聚集和新生內膜減少有關。我們的研究亦提示,血管成形支架置入術后血漿中 C-反應蛋白(CRP)、IL-6水平明顯升高[4]。

大量臨床研究證實,炎癥過程參與不同臨床背景的動脈粥樣硬化性疾病的所有階段[5]。患有冠狀動脈、頸動脈或外周動脈的動脈粥樣硬化患者,炎癥介質的血清水平常明顯升高。炎癥還與冠心病的不同表現形式有關,如無痛性心肌缺血、微血管心絞痛、慢血流綜合征、無再灌流現象、冠狀動脈瘤樣擴張等。我們最近的研究結果表明,健康人外周血單核細胞在CRP的刺激下,IL-6、腫瘤壞死因子(TNF-α)的水平明顯增加,其增加程度在ACS的患者更為突出,提示ACS患者體內具有增強的炎癥反應。我們多項臨床研究則表明,這種炎癥反應可被他汀類藥物明顯抑制[4-6]。這些研究在明確動脈粥樣硬化和CRP之間的關系中具有重要意義。

CRP是新近研究最多的炎癥介質之一。越來越多的資料表明,CRP具有直接的促炎癥效應,可能是動脈粥樣硬化的致病因子,與動脈粥樣硬化的發生與發展的所有環節有關。我們既往的研究資料表明,不穩定心絞痛患者CRP水平增高與短期隨訪的臨床事件、常規治療的效果和核轉錄因子-κ B(NF-κ B)的激活有關,但與冠狀動脈狹窄程度和血脂水平無關。他汀類藥物具有明顯的抑制CRP的表達及其促炎效應[6]。

冠心病患者機體內在的促炎與抗炎失衡可能是動脈粥樣硬化發生與發展的核心所在。加強抗炎癥治療已成為動脈粥樣硬化性疾病的常規思路。最近的資料表明,他汀類藥物似乎具有獨立于降低低密度脂蛋白(LDL)水平之外的抗炎活性。阿司匹林抗炎作用可增加其主要的抗血小板的治療特性。非甾體類抗炎藥和大環內酯類的研究正在進行。我們新近的觀察發現,ACS患者血漿中抗炎因子IL-10水平明顯下降,他汀類藥物則可明顯提高其水平,從而首先提出一個新的概念,即如何進一步提升機體自身的抗炎能力可能是治療動脈粥樣硬化性疾病的新途徑。

[1]Ross R.The pathogenesis of atherosclerosis:a perspective for the 1990s[J].Nature,1993,363:801-809.

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[4]Li JJ.Atheroscleritis is a more rational term for the pathological entity currently known as atherosclerosis[J].Med Hypotheses,2004,63:100-102.

[5]Li JJ,Fang CH.C-reactive protein is not only an inflammatory marker but also a direct cause of cardiovascular disease[J].Med Hypotheses,2004,62:499-506.

[6]Li JJ.Inflammatory response,drug-eluting stent,and restenosis[J].Chin Med J,2008,121:566-572.