心力衰竭生物標志物研究現狀

陸兆華

廣西梧州市人民醫院心內科（543000）

心力衰竭（heart failure，HF） 又稱“心肌衰竭”，是指當心臟結構或功能受損，不能博出同身體所需相稱的血液，而引起臟器能力與功能不符，并引發一系列癥狀和體征等。多數表現為心臟供血不足，還有可能致肺循環和體循環淤血等[1]。當前心力衰竭所致的病死率在我國呈逐年上升趨勢，傳統診斷心力衰竭的指標主要依靠心電圖、超聲心動圖和臨床體征，一直缺乏有效評價心臟功能的實驗室檢測指標。

生物標志物是（biomarker），一般是指可供客觀測定和評價的一個普通生理或病理或治療過程中的某種特征性的生化指標，通過對它的測定可以獲知機體當前所處的生物學過程中的進程。檢查一種疾病特異性的生物標志物，對于疾病的鑒定、早期診斷及預防、治療過程中的監控可能起到幫助作用。尋找和發現有價值的生物標志物已經成為目前研究的一個重要熱點。通過測定心力衰竭的生物標志物可以獲知機體當前所處生理、病理或治療過程中生物學進程。

當前心力衰竭標志物被越來越多地應用于心力衰竭的早期診斷、鑒別診斷、危險度分層、指導治療和判斷預后等。本文就近年來一些重要的心力衰竭生物標志物研究現狀作一綜述。

1 腦利鈉尿肽

腦利鈉尿肽（B-type brain natriuretic peptide，BNP）是1988年首次從豬腦組織中分離、純化出來的一種生物活性肽，因此而得名腦利鈉尿肽[2]，后來在人類心臟組織中也發現存在這種物質，且心臟分泌的BNP多于腦，BNP主要由心臟分泌，其中60%～80%來自于心室肌細胞，不同種屬BNP的分子差異很大。BNP的功能域是一個通過二硫鍵形成的環型結構，BNP通過此構象與其相應的受體結合，在病理、生理過程中發揮作用。在歐洲心臟協會（ESC）2001年的心力衰竭診斷指南中，已將其作為實驗室檢測項目中的惟一指標。但迄今為止的大多數研究都是評價急性的住院患者而不是非臥床的慢性患者，并且只僅僅采用單一時間點的檢測。有少數研究觀察了生物學指標隨時間的變化，但大多數都時間偏短[3]。趙雪燕等[4]在對BNP的研究中認為，BNP在左心力衰竭時顯著升高，且隨NYHA心功能分級程度的加重，而呈逐級顯著升高，在LVEF≤40%患者明顯高于LVEF＞40%患者，心力衰竭失代償的患者明顯高于心力衰竭代償的患者。所以，根據BNP水平變化及時調整治療方案有臨床上有重要意義。

2 血管加壓素系統

血管加壓素，又稱抗利尿激素，由人體下丘腦合成的一種叫9肽激素的物質，到達神經垂體后釋放，其功能到在于維持機體的滲透平衡、心血管功能和止血等方面。目前已證實，血管加壓素又稱抗利尿激素，通過直接刺激平滑肌V1受體而發揮作用。其組成是由9個氨基酸組成的環狀活性分子。有研究表明，血管加壓素使平滑肌收縮時可產生一系列的生理效應，包括皮膚蒼白、惡心、小腸痙攣、排便感和支氣管痙攣，對女性還可引起子宮收縮。如果動脈給藥，血管加壓素因其對血管的收縮作用，對食管靜脈曲張破裂出血有良好的治療效果。此外，在腹部血管造影時，血管加壓素可以促進胃腸道平滑肌收縮，減少腸道內氣體的影響。

3 內皮素（ET）和腎上腺髓質素

內皮素（endothelin，ET）是因首先于豬主動脈內皮分離出來，然而現在研究已證實，ET廣泛分布于各種組織細胞中，是調節心血管功能的重要物質，對維持心血管系統起著重要的重要。腎上腺髓質素是一個多功能肽。體內許多組織都可產生腎上腺髓質素，血漿中腎上腺髓質素主要來自血管內皮細胞和血管平滑肌 細胞。有報道，血管內皮細胞是血漿腎上腺髓質素的重要來源。主要是血管內皮細胞局部產生和分泌的一種局部激索，它以自分泌和旁分泌的方式發揮其調節血管功能的作用。當心臟容量或壓力負荷增加時，能抑制心血管系統以加強對心血管系統的保護，被認為是一種重要的器官保護物質。

4 心肌鈣蛋白T/I

有研究表量，在心力衰竭患者中臨床上可以觀察到：一旦有心肌細胞出現壞死或凋亡，就會有纖維化過程來填補這些壞死細胞的間隙[5]。升高的心肌鈣蛋白T和I（cTnT/I）提示了心肌細胞的損傷、壞死、凋亡，而間斷的心肌損傷與心力衰竭的預后有關。cTnT/I是心力衰竭死亡的獨立預測因素。間斷升高的cTnT/I可能反映了加速進展的細胞死亡。在臨床上看似穩定的HF患者中同時存在著心肌損傷。隨時間監測cTnT/I是預測HF短期不良預后的一項簡便而有效的方法[6]。研究者還推測，肌鈣蛋白I可能和cTnT具有同樣的預測HF患者預后的價值，但其具體的判斷標準有待進一步的研究。

5 心肌型脂肪酸結合蛋白

心肌型脂肪酸結合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）是一種存在于心肌細胞物質中，具有高度特異性的可溶性、低分子蛋白質。其功能是參與心肌內脂肪酸轉運，并能給心肌以能量供給，一旦心肌受損，短時間內（有文獻報道是2h內）即可釋放入血循環、目前，H-FABP已成為AMI早期診斷的有效指標。近年，很多報道無論是擴張型心肌病、陳舊型心肌梗死，還是先天性心臟病等相關的事件都發現與H-FABP濃度較正常者升高有關聯。

6 心肌球蛋白輕鏈1

心肌球蛋白輕鏈1（cardiac myosin light chain -1，CMLC-1）。在臨床上，心肌肌凝蛋白是一種具有組織特異性的物質，已有研究表明，此物質由2條重鏈（MHC）和2條輕鏈（CMLC-1、CMLC-2）組成。其中，CMLC-1少數游離于細胞質內，其他大部固定在肌凝蛋白上并以結構蛋白形式表現，當心肌受損，則輕鏈CMLC-1釋放。醫學研究認為，如果監測到血清CMLC-1濃度升高則有可能是患者心肌有損傷，如果持續升高則可考慮是心肌持續受損中。

7 炎性細胞因子

炎性細胞因子（inflammatory cytokines）包括C反應蛋白（CRP）、白細胞介素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、腫瘤壞死因子受體、髓過氧化物酶（MPO）等。炎性細胞因子是由細胞釋放出和一種可溶性蛋白質，其功能主要是調節細胞組織的修復。與大多數細胞因子一樣，炎性細胞因子也能一個以上細胞釋放并參與相應的功能調節，包括對心血管系統的各種細胞進行影響，如當心肌細胞收縮降低等時機，能自動進行激活、抑制等調節過程。已有報道，在心力衰竭患者中，一旦有體循環受損時濃度升高，其血漿濃度變化與疾病的嚴重性和預后可能關聯。也有研究表明，在慢性心力衰竭患者中TNF-α增高并與NYHA分級相關[7]。

8 瘦 素

瘦素（leptin，LP）是一個相對分子質量為16×103肽激素，調節細胞內環境穩定及血糖控制，其主要功能是對能量平衡及體質量進行調節，主要是調整心血管系統對肌體各部位的能量供應。有研究表明，瘦素進入血液循環后會參與糖、脂肪及能量代謝的調節，促使機體減少攝食，增加能量釋放，抑制脂肪細胞的合成，進而使體質量減輕。在心血管系統調節中，瘦素可促進代謝調節。醫學研究已證實，慢性心力衰竭癥狀與瘦素濃度有關。也有研究認為瘦素不會促進慢性心力衰竭的惡病質。

9 氧化應激的標志物

氧化應激（oxidative stress，OS）是指體內氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產生大量氧化中間產物。目前，在臨床上氧化應激的定量還存在一些困難，主要原因是因為氧化應激可能與所有的疾病反應都有關系，特異性缺乏，量化指標比較困難。有文獻研究報道，在實際應用上，定量評價方法大致分為3種辦法：一是測定由活性氧修飾的化合物，二是測定活性氧消除系統酶和抗氧化物質的量，三是測定含有轉錄因子的氧化應激指示物。具有代表性的生物標志物：8-羥化脫氧鳥苷（8-OHdG）和硫氧還原蛋白（TRX）。

總之，在目前心力衰竭的診療中，隨著對心力衰竭病理生理研究的不斷發展，檢測技術的不斷進步，越來越多的生化標志物被發現并應用到臨床工作中。這些標志物已經使許多臨床醫師的工作策略產生了變化，有些指南也因此而修改。但也應看到，心力衰竭生化標志物還遠未達到我們所希望的“完美”：很多標志物受到心力衰竭外的其他因素影響較大，這就要求我們要把患者作為一個完整的個體來綜合考慮。目前，很多標志物的檢測方法和正常范圍尚未統一，仍需要更多的臨床試驗來確定。數個心力衰竭標志物的聯合測定，有助于提高危險分層效果[8]，多重標志物策略也是將來發展的一個方向。隨著醫學的發展，心肌損傷標志物有望成為心力衰竭診療活動中廣泛應用的監測指標。

[1]武育蓉,陳樹寶,黃美蓉等.氨基末端腦利鈉肽前體在室間隔缺損合并心力衰竭診斷中的價值[J].中華兒科雜志,2005,43(3):161-164.

[2]Morrison LK,Harrison A,Krishnaswamy P,et a1.Utility of a rapid B-natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnea [J].J Am Coil Cardiol,2002,39(2):202-209.

[3]Horwich TB,Patel J,Madellam WR,et al.Cardiac troponin 1 is associated with impaired hemodynamics,prognossive left ventricular dysfunction and increased mortality rates in advanced heart failure[J].Circulation,2003,108(7):833-838.

[4]趙雪燕,楊躍進,張健等.B型利鈉肽在診斷左心衰竭中的價值[J].中華醫學雜志,2006,86(17):1165-1169.

[5]Kabt AM.Cell death in the failing heart: role of an unnatural growth response tl overload[J].Clin Cardiol,1995,18(1):36-44.

[6]Ahima RS.Mires.Leptin[J].Annu Rev Physiol,2000,62:413-437.

[7]Cicoira M,Bolger AP,Doechner W,et al.High tumor necrosis factoralpha levels are associated with the exercise intolerance and neurobmonal activeation in chronic heart failure patients[J].Cytokine,2001,15(1):80-86.

[8]Zethelius B,Berglund L,Sundstrom J,et al.Use of Multiple Bionmarkers to Improve the Prediction of Death from Cardiovascular Causes[J].N Engl J Med,2008,358(20):2107-2116.