IgA腎病的治療進展①

翟建梅

（廣西欽州市靈山縣人民醫院內一科 廣西欽州 535400)

IgA腎病(IgA nephropathy,IgAN)是Berger和Hinglais最早在1968 年經腎活檢后應用免疫技術首次報道的[1]。IgA腎病是全世界特別是在亞洲國家最常見的原發性腎小球疾病。多數IgA腎病患者病情呈慢性進行性發展，有報告最終15%～40% 的患者發展為終末期腎臟疾病(End stage rend disease,ESRD)[2]。IgA腎病已成為導致ESRD的主要疾病之一。因此,40年來IgA腎病的治療一直受到重視。基于IgA腎病的發病機制尚未完全清楚,尚無有效清除腎小球沉積IgA的特異性治療,以及本癥臨床-病理表現呈多樣性、不平行性和慢性進展性(疾病的反復性不容忽視)等原因,目前全球尚無IgA腎病的特效和統一治療方案。目前主要的治療包括腎上腺糖皮質激素和多種免疫抑制劑、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、魚油、抗凝藥物及扁桃體切除等，現介紹如下。

1 腎上腺糖皮質激素

早期認為腎上腺皮質激素對IgA腎病療效不佳，故一般不用皮質激素治療。后來發現部分表現為腎病綜合癥的IgA腎病患者，使用激素治療有效。近年來發現IgA腎病蛋白尿＞1.0g/d是預測腎功能惡化一個重要指標，因此，對蛋白尿在1～3.5g/d的患者一般認為應給予積極治療，減少蛋白尿，以延緩腎衰進展。Schena等[3]對1980年至1990年入選的8 篇隨機臨床試驗(RCT)(196例)的Meta分析顯示:糖皮質激素適用于伴明顯尿蛋白(>1.0g/24h)的IgA腎病。Samuels等[4]報道和2004年一項來自意大利的大樣本隨訪10年的RCT結果的Meta 分析,均支持糖皮質激素治療可降低IgA腎病的蛋白尿和發生ESRD 的危險(RR=0.44,95%CI0125～0.80)[5],且IgAN早期應用糖皮質激素除降低蛋白尿外,還可減輕原腎臟增殖性病變[6]。

1.1 血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑（ARB）

ACEI在上世紀80年代就用于IgA腎病的臨床治療。來自成人的RCT研究表明,ACEI不但具有明顯降低尿蛋白的作用,同時有益于延緩腎功能的惡化[7～8]。鑒于血管緊張素Ⅱ的生成尚有ACE外來源及大量ACEI易致咳嗽、鼻塞等不良反應等,1999年至2001年開始ACEI聯合ARB用于IgA腎病治療,結果表明聯合治療的療效優于各自單獨應用,具有更好的減輕蛋白尿和延緩腎功能進展的作用。2006年香港6個中心應用纈沙坦(ARB,80mg/d)治療109例IgA腎病 (尿蛋白>1.0g/24h,Scr123.76～248.52umol/L)的隨機、雙盲、安慰劑RCT顯示:ARB治療26個月后在降低蛋白尿、延緩腎功能惡化和穩定血壓方面明顯優于安慰劑組[9]。更有力的支持證據來自于2007年歐洲生物醫學與健康委員會支持下的一項包括成人與兒童多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的高質量RCT結果:66例9～35歲IgA腎病伴中度蛋白尿患者(24h尿蛋白1.0～3.5g/1.73m2),Ccr>50mL/(min.1.73m2),ACEI組(n=32)予貝那普利0.2 mg/(kg·d),平均療程38個月,隨訪5年;觀察終點時ACEI組與安慰劑組(n=34)比較:腎功能減退>30%或尿蛋白達腎病水平者3.1%vs 26.5%,尿蛋白穩定或部分緩解者40.6%vs8.8%(Pa<0.05);ACEI組12.5%的患者緩解,而安慰劑組未見1例緩解[10]。

多位學者報道聯合ACEI/ARB 治療可提高IgA腎病療效,包括糖皮質激素、MMF、尿激酶等。ACEI和(或)ARB可作為伴蛋白尿的IgA腎病的基礎用藥,但應注意腎功能狀態(Ccr>30mL/min·1.73m2)和聯合藥物間的配伍禁忌。

1.2 n-3多不飽和脂肪酸

深海魚油含有n-3多不飽和脂肪酸，后者在一些體外研究中發現有抗炎和防止腎小球硬化的作用，但深海魚油對IgA腎病的療效尚有爭議。研究發現魚油富含長鏈n-3多不飽和脂肪酸,可改善膜流動性及降低血小板聚集能力, 因此具有降低蛋白尿和保護腎功能作用[11]。目前,有關魚油保護腎功能和降低尿蛋白的作用各家RCT報道結果不一,缺少充分的循證醫學證據的肯定,尚無推薦臨床使用魚油的依據。

2 免疫抑制劑

2.1 環磷酰胺(CTX)

在CTX基礎上聯合或序貫治療可能是一種治療策略,Ballardie等[12]的一項前瞻性RCT觀察到高危預后的IgA腎病患者接受CTX序貫AZA加大劑量激素治療可降低5年后ESRD發生的風險。對于伴新月體形成的IgA腎病,Mc Intyre等采用每日口服CTX(1.5mg/kg)聯合小劑量潑尼龍(0.8 mg/kg)能夠有效降低蛋白尿,改善腎功能和腎病理細胞性新月體及炎性病變,治療后隨訪10～36個月,蛋白尿、肌酐清除率(Ccr)未發生明顯變化。雖有循證證據表明CTX對于高危IgA腎病有一定療效,但現有的RCT多為低質量等級,目前CTX治療IgA腎病的證據尚不充分。

2.2 環孢霉素（CsA）和霉酚酸酯（MMF）

作為新型免疫抑制劑,CsA于上世紀90年代曾一度用于IgA腎病治療,后因其急慢性腎毒性作用,現已基本不用,代之以其他新型免疫抑制劑的臨床嘗試。MMF在IgA腎病患者中的治療作用目前也存在爭議，我國的兩項RCT研究，一項研究顯示在ACEI/ARB有效控制血壓的情況下，MMF能夠有效地降低患者尿蛋白，另一項研究提示在病理類型較重的IgA腎病患者中MMF的治療較潑尼松能更有效的降低尿蛋白，由于隨訪時間短，兩項研究均無法回答MMF對腎功能的影響。因此目前一些新型免疫抑制劑在器官移植及自身免疫性疾病中的應用取得了一定的療效，但在IgA腎病患者的治療中尚無肯定的臨床試驗結果。

2.3 來氟米特(LEF)和雷公藤總苷(TW)

將LEF和TW用于IgA腎病的治療僅見于我國大陸的報道。婁探奇等報道58例患者(尿蛋白1.0～3.0g/24h,Scr<354umol/L)隨機分為2 組,分別接受LEF(維持劑量20mg/d,療程6個月)和福辛普利治療,治療中患者耐受性良好,不良反應輕微;治療28周后LEF組24h尿蛋白排出量顯著減少(P<0.05),完全緩解率為61%,總有效率為71%,但與福辛普利對照組比較療效無顯著性差異。劉曉渭等報道了一項LEF和MMF分別聯合小劑量激素治療以腎病綜合征為主要表現的IgA腎病的療效及安全性RCT,結果顯示2組患者均耐受良好,雖治療后尿蛋白顯著降低,總有效率分別為60%和65%,但療效比較差異無顯著性意義(P>0.05)。以上研究提示LEF可作為IgA腎病治療的選擇之一。

3 其他

3.1 扁桃體摘除在IgA腎病中的作用

Xie等在118例隨訪16年后的分組對照研究中觀察到:扁桃體摘除組在接受透析治療例數(10.4%vs25.7%)和腎存活率(89.6%vs63.7%)方面均明顯優于非扁桃體摘除者(Pa<0.05)。提示扁桃體摘除有助于提高IgA腎病患者腎臟的長期存活率。IgA腎病患者肉眼血尿往往在粘膜感染后誘發，提示粘膜對感染或食物抗原的異常免疫反應有關，而作為全身IgA免疫系統的一個重要組成部分扁桃體可能在這種異常免疫炎癥反應中起激活作用，而新近有研究顯示扁桃體亦可能是血清異常IgA1的來源之一，扁桃體的切除可能減少這種異常的IgA1的產生，因此從病理生理的角度可接受這種治療，但需要進一步的前瞻性研究予以明確。

3.2 尚見有關抗凝治療、血漿置換、靜脈輸入丙種球蛋白(IVIG)、抗氧化劑VitE、前列腺素E1、他汀類藥物、神經氨酸酶抑制劑奧司他韋和扎那米韋等用于IgA腎病的RCT或病例報告。

總之,對于IgA腎病的治療主要是延緩腎損害的進展,減少終末期腎臟病的發生。IgA腎病治療仍具有復雜性和不確定性,在今后仍需我們進行大量研究、隨訪, 以期尋求有效的治療途徑。

[1]Berger J, Hingais N.Zntercap illary depsits of IgA -IgG[J]. J U- rol Nephrol (pan’s),1968,74(9):694~695.

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[12]Tang S,Leung JC,Chan LY,et al.Mycophenolate mofetil alleviates persistent proteinuria in IgA nephropathy[J].Kidney Int,2005,86:802～812.