瑞苷對大鼠急性重癥胰腺炎肝損害的治療保護作用

牛曉明 岳海梅

1 大同市衛校（037000）

2 大同市五醫院（037006）

急性胰腺炎是一個常見的外科急腹癥，其中重型病情兇險，病死率高，是目前外科急腹癥中最棘手的疾病之一。然而在急性胰腺炎病例中，10%～25%屬于SAP，病死率高達20%～30%[1]。死亡的主要原因多系合并全身多臟器功能損害，而肝臟是最常受累的器官之一。急性胰腺炎所引起的肝損害不但可以加重胰腺炎病情，肝功能的好壞還直接關系到其他臟器并發癥的出現與否。盡管肝臟具有強大的功能代償作用和再生能力，肝功能紊亂仍是SAP進展中嚴重的、甚至致死性的并發癥之一，能否及時、有效地處理肝損害直接關系到胰腺炎的病情變化及預后。

1 材料與方法

1.1 研究對象

采用由山西醫科大學生理實驗室提供的雄性Wistar大鼠42只，每只體質量在180～200g。

1.2 實驗方法

1.2.1 SAP大鼠模型構建

采用膽胰管內逆行注射5%牛磺膽酸鈉溶液的方法復制SAP模型。術前禁食12h，飲水不限。1%戊巴比妥鈉腹腔麻醉（3mL/kg），固定大鼠。經上腹正中切口進腹，提起十二指腸以無損傷血管夾夾閉肝門部胰膽管。TB針經十二指腸穿刺胰膽管，加壓注射5%牛黃膽酸鈉（1mL/kg），持續1min，助手捏緊十二指腸兩端，保持3min，觀察到胰腺迅速充血、間質水腫并有散在出血點，術畢關腹。皮下注射生理鹽水2mL，以補充術中丟失的水分。

1.2.2 干預措施

隨機分為3組分別是對照組、胰腺炎組及治療組。通過胰管逆行注射法建成重癥急性胰腺炎模型，治療組于腹腔內注射瑞苷另兩組用生理鹽水替代。分別于干預后2、6、12h 分批處死大鼠，各時段每組大鼠n =6檢測大鼠血清TNF-α、ALT、AST、ALB的水平，并取胰腺和肝臟組織進行病理學分析。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 胰腺及肝臟組織病理變化

SAP組大鼠胰腺組織肉眼病理改變主要為:腹腔內有淡血性腹水，部分大鼠有反應性胸腔積液；胰腺表面及周圍可見多處皂化斑；胰腺組織明顯水腫，可見點狀或局灶性出血壞死。其病理改變隨時間延長呈進行性加重。治療組大鼠胰腺組織肉眼病理表現為:腹腔淡血性腹水，皂化斑較SAP組減少，胰腺組織水腫減輕，亦可見點狀出血壞死。

肝臟對照組無明顯病理改變。SAP組肝臟明顯水腫、色暗，可見散在點狀出血。鏡下可見肝細胞間隙增大并有紅細胞滲出，肝細胞濁腫變性有嗜酸性變；組織結構呈灶狀壞死，隨時間延長呈進行性加重。治療組肝臟上述病理改變有所減輕。

2.2 血清白蛋白濃度比較

SAP組、治療組血清白蛋白含量低于對照組，與對照組比較有顯著差異（P＜0.05），治療組2、6、12h各時段血清白蛋白含量高于SAP組，與SAP組比較2和12h有顯著差異（P＜0.05），而6h無顯著差異（P＞0.05）。

2.3 血清ALT濃度比較

SAP組、治療組ALT含量高于對照組，與對照組比較有顯著差異（P＜0.05），2、6、12h各時段治療組ALT含量低于SAP組，與SAP組比較有顯著差異（P＜0.05）。

2.4 血清AST濃度比較

SAP組、治療組AST含量高于對照組，與對照組比較有顯著差異（P＜0.05），2、6、12h各時段治療組AST含量低于SAP組，與SAP組比較有顯著差異（P＜0.05）。

2.5 血清TNF濃度比較

SAP組、治療組TNF含量高于對照組，與對照組比較有顯著差異（P＜0.05），2、6、12h各時段治療組TNF含量低于SAP組，但治療組2h與SAP2h組比較無顯著差異 （P＞0.05），而治療組6、12h與SAP組比較有顯著差異（P＜0.05）。

3 討 論

隨著人們生活水平的提高、現代醫學的發展及疾病之間的相互影響，引起AP的發病因素則逐漸增多導致該病的發病率逐年升高。在影響AP尤其是SAP轉歸中的關鍵致死因素在于是否合并其他臟器的損害，研究發現，SAP合并肝損傷者高達88.9%，而SAP合并肝功能衰竭時病死率達70%～100%[2,3]。因此在治療SAP的同時，對肝功能損害進行治療和處理對穩定病情、減少并發癥的發生、改善全身情況是十分有益的。

研究表明，TNF-α是介導全身反應的介質，也是導致胰腺炎時胰腺及胰腺外器官組織損傷的重要細胞因子。本試驗結果顯示，所有SAP大鼠血清中TNF-α的濃度均較對照組大鼠有明顯升高，其分析原因可能有以下幾個方面：首先TNF-α可以激活多形核粒細胞，釋放多種致損傷物質[4]，可直接損傷血管內皮[5]，增加毛細血管通透性導致血漿外滲；其次抑制纖溶反應，促進微血栓形成，導致血液流變學和血流動力學改變[6,7]，各臟器產生缺血性病變；最后TNF-α能誘導IL-1、IL-6等基因表達[8]，活化磷脂酶A2，從而加劇炎性反應和微循環障礙。因此SAP時血漿TNF-α含量升高，與疾病嚴重程度及最終的病死率呈正相關。本實驗通過瑞苷治療后其結果顯示，所有治療組TNF-α含量低于SAP組，說明瑞苷治療有效。

在SAP的病理過程中，由于胰腺組織釋放多種毒性物質及各種破壞因子，如氧自由基、血清磷脂酶A2等，通過靜脈回流入肝臟，這些因子在肝臟損害中起非常重要的作用。ALT、AST均存在肝細胞內及細胞膜上，酶活性的改變可直接反映肝細胞受損程度。本實驗研究結果表明，在SAP中，ALT和AST可升高達正常數倍以上，同時血清白蛋白水平下降，說明在急性胰腺炎病理過程中，肝臟有不同程度的損害，并與胰腺炎輕重程度密切相關。其中TNF-α水平明顯升高，且升高的程度與病情的嚴重程度呈正比，隨著病情緩解，TNF-α水平逐漸下降到接近正常人水平，其下降程度也與病情嚴重程度有關。瑞苷可以通過參與三羧酸循環及核酸的合成，為肝細胞提供能量，進一步激活肝臟的解毒功能，清除對人體有害的氧自由基，并參與肝細胞的再生和修復過程，從而減少肝細胞的損傷，迅速恢復肝功能。該實驗證明瑞苷對急性胰腺炎肝損害的治療和保護作用是有效的，并為臨床應用提供依據。

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