ACEI在糖尿病腎病中的應(yīng)用

馬麗杰

ACEI在糖尿病腎病中的應(yīng)用

馬麗杰

糖尿病是代謝性疾病，可以累及全身各個系統(tǒng)，導(dǎo)致大血管及微血管的損傷，糖尿病的發(fā)病率逐年升高，已成為嚴(yán)重威脅人類生命健康的疾病。

ACEI；糖尿病腎病

糖尿病腎病（DN）是糖尿病常見的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為蛋白尿、水腫、腎功能進(jìn)行性減退和衰竭，是糖尿病患者致殘和致死的主要原因之一。有30%～50%的1型糖尿病和5%～10%的2型糖尿病患者伴有明顯的DN，其中約1/3的患者將進(jìn)一步發(fā)展為終末期腎病（ESRD）[1]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）具有直接抑制作用，能抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，減慢有擴(kuò)張血管作用的緩激肽的降解，促進(jìn)前列腺素的釋放，可能有調(diào)節(jié)血管舒縮中樞作用和直接擴(kuò)血管作用，有效減慢糖尿病患者腎功能的衰退，其代謝不良反應(yīng)較少。自1981年用于臨床以來，發(fā)展很快，新的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)越來越多，臨床擴(kuò)展用于多種疾病也有較好的療效，已被美國糖尿病學(xué)會（ADA）和中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會制定的中國2型糖尿病防治指南（2007版）推薦為糖尿病腎病治療的首選藥物，即使血壓正常，亦應(yīng)該使用。現(xiàn)就ACEI在糖尿病腎病中的治療做如下綜述。

1 糖尿病腎病的形成機(jī)制

糖尿病腎病（DN）發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，高血糖引發(fā)的腎臟血流動力學(xué)改變觸發(fā)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）激活從而引起腎臟的一系列損傷是其發(fā)病基礎(chǔ)，目前認(rèn)為腎臟局部RAS的激活，可能在DN的發(fā)生、發(fā)展中起更重要的作用。

1.1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）

RAS系統(tǒng)由腎素（renin）、血管緊張素原（AGT）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、血管緊張素（Ang）Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及其1、2型受體等組成，長期以來一直作為一種全身性的激素系統(tǒng)為人們所認(rèn)識，后來的研究證實(shí)在人體的心臟、腎臟、神經(jīng)組織內(nèi)含有局部的RAS，以自分泌、旁分泌的形式發(fā)揮作用。腎臟近球細(xì)胞合成釋放腎素，水解肝臟合成的血管緊張素原產(chǎn)生AngⅠ，后者在肺循環(huán)經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用下水解成為AngⅡ，AngⅡ受到血漿或組織中的血管緊張素酶A的作用成為AngⅢ。AngⅡ和AngⅢ與血管、平滑肌、腎上腺皮質(zhì)及其他組織中的Ang受體（AT1和AT2）結(jié)合，產(chǎn)生各種生理效應(yīng)[2]。

1.2 糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制

人類腎小球、系膜細(xì)胞只含有AT1受體而無AT2受體，AngⅡ通過與AT1受體結(jié)合發(fā)揮一系列致病作用：即通過血流動力學(xué)和非血流動力學(xué)效應(yīng)致腎小球硬化及間質(zhì)纖維化。AngⅡ激活A(yù)T1受體后具有選擇性收縮出球小動脈致腎內(nèi)跨膜壓增高的作用，腎小球內(nèi)壓力增高，腎小球系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增生，還可以獨(dú)立于血壓的作用導(dǎo)致腎小球血管平滑肌細(xì)胞肥厚增生，可促進(jìn)硫酸肝素糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)，降低基底膜濾過屏障負(fù)電荷和提高內(nèi)皮細(xì)胞通透性，協(xié)同使尿蛋白排出增加；AngⅡ還可以刺激轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等生長因子產(chǎn)生，可通過對足細(xì)胞損傷，促使尿蛋白排出；AngⅡ還可以通過細(xì)胞凋亡機(jī)制誘導(dǎo)小管萎縮，參與腎臟病變。

早期糖尿病腎病有效干預(yù)可能逆轉(zhuǎn)腎臟病變，一旦出現(xiàn)蛋白尿，病變難以逆轉(zhuǎn)，如未有效治療最終將進(jìn)展為終末期腎病，所以早期有效的治療是延緩DN進(jìn)展為ESRD的關(guān)鍵。

2 ACEI的藥理作用

1981年第一個口服有效的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑——卡托普利被批準(zhǔn)應(yīng)用。目前，ACEI已成為臨床上治療高血壓、慢性心功能不全、高血壓腎病、糖尿病腎病等疾病的重要藥物。在防治DN方面，已被美國糖尿病學(xué)會（ADA）和中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會制定的中國2型糖尿病防治指南（2007版）推薦為糖尿病腎病治療的首選藥物，即使血壓正常，亦應(yīng)該使用[3,4]。

2.1 ACEI的作用機(jī)制

ACEI的作用機(jī)制：①抑制AngⅡ的形成以及局部的AngⅡ合成減少，抑制醛固酮、內(nèi)皮素與其他血管活性物質(zhì)的釋放。②減少血管舒素緩激肽（BK）降解，使激肽和前列腺素類增加，促使血管擴(kuò)張，血壓下降。③抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)釋放的作用。通過減少AngⅡ作用于神經(jīng)末梢的突觸前膜釋放去甲腎上腺素，降低交感神經(jīng)對心血管的張力，加強(qiáng)副交感神經(jīng)的張力。④通過抗氧化與自由基清除作用，機(jī)制未明，故其臨床意義尚未肯定[5]。

2.2 ACEI保護(hù)糖尿病腎病機(jī)制

ACEI保護(hù)糖尿病腎病機(jī)制可能為：有效降低系統(tǒng)高血壓外減少尿蛋白排泄及延緩腎損害進(jìn)展，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用；降低血壓，降低腎小球囊內(nèi)壓力；相對擴(kuò)張腎小球出球小動脈，進(jìn)一步降低腎小球內(nèi)壓力；抑制腎臟局部AngⅡ的產(chǎn)生和其介質(zhì)的促系膜細(xì)胞生長增殖作用；抑制腎組織細(xì)胞因子如內(nèi)皮素和TGF-β等基因表達(dá)，減輕腎小球硬化；改善腎小球?yàn)V過膜的通透性，減少蛋白尿，從而在血流動力學(xué)效應(yīng)和非血流動力學(xué)效應(yīng)兩方面起到腎臟保護(hù)作用。而有部分效應(yīng)與降壓作用無關(guān)，故適用于合并高血壓或無高血壓的DN患者。

因此，ACEI可以減緩血壓正常或高血壓的1型糖尿病患者的腎病進(jìn)程，在2型糖尿病患者中，使用ACEI可保護(hù)并避免腎功能惡化，且這種作用不依賴降壓作用。研究發(fā)現(xiàn)，ACEI可以不依賴血壓降低而減少蛋白尿，作用優(yōu)于其他抗高血壓藥物。ACEI減少蛋白排泄的作用可以保護(hù)腎臟免受因蛋白重吸收引起腎小管超負(fù)荷所致的促炎性反應(yīng)。此外還能改善胰島素抵抗，不引起電解質(zhì)紊亂和脂質(zhì)代謝改變，對中樞神經(jīng)和植物神經(jīng)功能沒有影響。

2.3 不良反應(yīng)及預(yù)防

ACEI的不良反應(yīng)包括：①低血壓：RAS高度激活的患者可能出現(xiàn)低血壓而致“首劑現(xiàn)象”，宜從極小劑量開始，并密切監(jiān)視，服藥后坐位或平臥休息半小時。②腎功能惡化：多見于嚴(yán)重HF患者，應(yīng)用時減少利尿劑劑量并采用低劑量ACEI，同時嚴(yán)密監(jiān)測血漿肌酸酐和脲。③高血鉀：腎功能惡化、補(bǔ)鉀、使用保鉀利尿劑，尤其是HF合并糖尿病時容易發(fā)生高血鉀，如血鉀≥5.5mmol/L，應(yīng)停用ACEI。④咳嗽：其特點(diǎn)為刺激性干咳，我國患者發(fā)生較多，通常出現(xiàn)在應(yīng)用1個月內(nèi)，在停用后1～2周消失，再次應(yīng)用后幾天內(nèi)再次出現(xiàn)，如咳嗽嚴(yán)重，應(yīng)停用ACEI并選擇其他藥物（如ARB）。⑤血管性水腫：較罕見，由于可能有生命危險，因此臨床上一旦疑為血管神經(jīng)性水腫，患者應(yīng)當(dāng)終生避免應(yīng)用任何一種ACEI，亦應(yīng)謹(jǐn)慎選擇ARB。⑥其他：中性粒細(xì)胞減少、皮疹、味覺減退與黏膜潰瘍等，均少見[6]。

3 聯(lián)合用藥

2008年4月，歷時5年多的ONTARGET研究結(jié)果公布，此前，國際上對ACEI和血管緊張素受體拮抗劑（ARB）聯(lián)合治療多持贊同觀點(diǎn)，主要理論依據(jù)是ACEI和ARB聯(lián)合治療可以改變?nèi)砗湍I小球血流動力學(xué)，更完全地阻斷血管緊張素Ⅱ的作用，ARB使AT1受體全失活，ACEI減少血管緊張素Ⅱ結(jié)合到AT1和AT2受體的數(shù)量，AT1和AT2受體同時被抑制，有效的阻止了單核細(xì)胞浸潤、NF-κB的激活、前炎性基因的過多表達(dá)，從而發(fā)揮了降低蛋白尿的作用。在此基礎(chǔ)上，國內(nèi)外學(xué)者做了大量的前期實(shí)驗(yàn)，這些實(shí)驗(yàn)基本為小樣本研究且隨訪期短，不足以證明ACEI和ARB聯(lián)合治療具有獨(dú)立于降壓作用以外的腎保護(hù)作用，需要進(jìn)一步評價。而ONTARGET研究證明在心血管病、糖尿病高危患者，ACEI與ARB聯(lián)合治療明顯增加了腎功能損害危險，且無額外的獲益。因此，ACEI與ARB聯(lián)合使用應(yīng)當(dāng)慎重[7,8]。

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）對血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）具有直接抑制作用，能抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換為血管緊張素Ⅱ，減慢有擴(kuò)血管作用的緩激肽的降解，促進(jìn)前列腺素的釋放，可能有調(diào)節(jié)血管舒縮中樞作用和直接擴(kuò)血管作用，有效的降低血壓，減慢高血壓和糖尿病患者腎功能的衰退，其代謝不良反應(yīng)較少。自1981年用于臨床以來，發(fā)展很快，新的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)越來越多，臨床擴(kuò)展用于多種疾病也有較好的療效，已被多個歐美權(quán)威學(xué)會的指南明確推薦為高血壓和（或）糖尿病腎病及慢性心功能不全的首選治療及保護(hù)腎臟的藥物。因此，臨床上糖尿病伴有微量蛋白尿或大量蛋白尿、高血壓的患者應(yīng)盡早使用ACEI類藥物并有效預(yù)防不良反應(yīng)的發(fā)生。

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R587.1

A

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