縫隙連接蛋白43研究進展

王 琪

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院中西醫結合研究所,武漢 430030

縫隙連接蛋白(connexin,Cx)是構成縫隙連接(gap junction,GJ)通道的基本結構和功能蛋白,每6個跨膜的蛋白亞基圍繞中央孔(直徑1.5～2.0 nm)排列形成一個連接子(connexon)(即半通道,hemichannels),相鄰細胞膜上的連接子對接形成GJ[1]。在細胞間通道形成前,半通道呈關閉狀態,而當相鄰細胞的半通道連接時,在細胞間形成直徑約1.5 nm的水性通道,細胞內的離子和小分子物質可借此出入相鄰細胞[2]。Cx廣泛存在于哺乳動物各器官、組織中(紅細胞、骨骼肌除外),目前,在哺乳動物中發現的連接蛋白至少有20種[3],分子質量由26 kD～56 kD,據其基因序列的同源性程度及細胞質內環狀結構域的長度分為不同的亞類,如α-Cx族、β-Cx族和γ-Cx族[3]。Cx具有高度保守的氨基酸序列,每一個連接蛋白包含4個疏水性的跨膜區,其氨基端和羧基端位于胞質面,各成員間的差異主要在于胞質面的2個環形結構域及羧基端。不同Cx分子之間組合形成的縫隙連接通道的滲透性和導電性也有所不同[4]。Cx43是Cx基因家族中數量最為豐富的成員,迄今已發現存在于34種組織和46種細胞中[5],在GJ介導的縫隙連接通迅(gap junction intercelluar communication,GJIC)方面發揮著重要的作用,與創傷愈合、心血管病、腫瘤及神經系統等多種疾病的發生密切相關,是國內外研究的熱點。

1 Cx43的結構

Cx基因家族高度保守,不同的Cx具有共同的結構特征。Cx43屬于α-Cx亞族,分子質量43 kD,其肽鏈由382個氨基酸構成,其中氨基酸1～242構成管道部分,243～382為細胞質尾部[6]。氨基末端(N端)至羧基末端(C端)共出入細胞膜4次,形成2個胞外環和1個胞內環,4個α螺旋結構的跨膜片段。Cx最為保守的區域是2個胞外環,其次是4個跨膜片段,N端保守性次于跨膜片段,但C端的氨基酸排列及數量在各個連接蛋白中差異明顯。Cx43的細胞質尾部在不同種屬和不同組織間長度稍有變化[7]。此外,Cx的大多數功能調節位點也在C端[8]。

2 Cx43基因的轉錄調節

2.1 轉錄因子調節

Cx43基因位于染色體 6q21～6q23.2,全長 14 kb,由2個外顯子和1個內含子組成。在Cx43的啟動子區(-164～+148)分別存在1個AP1位點(-44～-36)和2個Sp1位點(-77～-69,-59～-48)。[9]AP1位點是c-Jun和c-Fos轉錄因子家族的同源結合區。c-Jun和c-Fos作為“即刻-早期”基因的產物可誘導具有AP1位點的“晚期”基因的表達。PKC活化后的級聯反應可通過AP1位點上調Cx43的表達[9]。此外,Cx43的轉錄表達也受Wnt1信號途徑的激活[10]。

2.2 激素調節

雌激素可活化Cx43的啟動子,并可通過上調c-Jun和c-Fos mRNA的表達而間接上調Cx43。此外,Cx43轉錄產物3'端非翻譯區與激素調節的產物穩定性相關[9]。

2.3 甲基化影響

Chen等[11]通過檢測90例患者肺腫瘤組織及其鄰近正常組織的Cx43的表達,發現33例Cx43表達陰性患者中,63.7%患者呈現Cx43基因啟動子甲基化,而Cx43表達陽性患者僅有5.3%表現甲基化,提示Cx43表達缺陷與甲基化有關。

3 Cx43的磷酸化調節

蛋白質磷酸化作用是真核細胞信號轉導中的核心,磷酸化可作為一個分子開關在代謝、信號轉導和細胞分裂等方面控制蛋白質的活性。Cx43的磷酸化與去磷酸化對GJ通道的功能有非常重要的影響[12]。Cx43的C端241～382為主要磷酸化區,也是多種激素的識別位點,絲氨酸、蘇氨酸及酪氨酸殘基的磷酸化程度決定著GJ通道的通透性及功能。Cx43羧基端的部分絲氨酸和蘇氨酸殘基在發生磷酸化后能夠影響 Cx43在細胞膜上的組裝、降解及 GJ介導的GJIC。研究發現,多種蛋白激酶都可直接或間接磷酸化連接蛋白,從而影響GJIC功能。

3.1 蛋白激酶A(cAMP-dependent protein kinase,PKA)

PKA可與cAMP結合并被其激活。激活的PKA對GJIC功能有3種不同的影響,包括緩慢上調GJIC功能、快速下調GJIC功能和快速上調GJIC功能。PKA在體外能否直接磷酸化Cx43一直存有爭議。Bao等[13]發現PKA可使Cx43的Ser368位點發生磷酸化,從而改變Cx43的構象,下調GJIC功能。Yogo等[14]發現卵泡刺激素可引起大鼠顆粒細胞Cx43的Ser365、Ser368 、Ser369、Ser373等位點的超磷酸化,并證明這些位點的磷酸化由PKA介導。但在部分細胞,如表達Cx43的胰腺癌細胞(PANC-1),PKA激活劑影響GJIC的功能只與Cx定位改變有關,而與磷酸化狀態無關[15]。因此,PKA對Cx43的磷酸化作用還有待進一步研究證實。

3.2 蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)

PKC是一類Ca2+、磷脂依賴性的蛋白激酶。體外的研究[13]表明,PKC可使 Cx43的 Ser368和Ser262位點發生磷酸化,其中,Ser368的磷酸化使Cx43蛋白的C-端肽鏈發生構象改變,下調GJIC功能。PKC的激動劑佛波醇乙酯可增強Ser262和Ser368的磷酸化程度,降低GJ功能[16]。Lin等[17]發現在鏈脲菌素誘導的糖尿病鼠的心肌細胞,PKC可介導Cx43發生過磷酸化,降低細胞信號轉導通路的電傳導率。然而,在胎鼠的心肌細胞,使用佛波酯(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate,TPA)作用后,細胞信號轉導通路的電傳導率沒有降低或提高,但細胞的GJIC功能仍被抑制[18]。說明在不同的細胞中,PKC對GJIC功能的調節機制可能有所不同。

3.3 蛋白激酶G(protein kinase G,PKG)

在大鼠心肌細胞中,環磷酸鳥苷可激活PKG,能通過磷酸化Cx43的Ser257位點,降低單通道傳導性,使細胞間傳導性和對染料的通透性降低[19]。

3.4 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)

MAPK 家族包括 ERK1/2、ERK5、p38、JNK 等,是與細胞生長、分化、凋亡等密切相關的信號轉導途徑中的關鍵物質,可由多種方式激活。如將甲萘醌作用于小鼠肝上皮細胞,可通過與EGF受體結合,進而激活ERK,使Cx43的Ser279和Ser282位點發生磷酸化,下調GJIC功能[20]。壬基酚可通過p38-MAPK途徑使Cx43發生磷酸化,下調GJIC功能[21]。

3.5 酪蛋白激酶1(casein kinase,CK1)

CK1可直接磷酸化Cx43的 Ser325、Ser328或Ser330等位點,調節細胞膜上的Cx43裝配;使用CK1的抑制劑后,胞內Cx43的表達增多,胞膜上表達減少,同時Cx43的磷酸化減少[22]。

3.6 蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)

3.6.1 非受體型PTK 非受體酪氨酸激酶家族主要有9個亞族,研究較多的是Src家族。c-Src蛋白激酶是正常細胞的酪氨酸特異性蛋白激酶,其基因輕微改變后表達的v-Src蛋白激酶則是一種致瘤性蛋白激酶。Src通過多種機制影響Cx43通道功能:①作用于PKC、MAPK等磷酸化Cx43,抑制通道功能;②影響能作用于通道功能的蛋白質的表達;③直接磷酸化Cx43[23]。v-Src可直接磷酸化 Cx43的 Tyr247和Tyr265位點引起通道關閉,可能與降低通道開放概率有關,而非通過降低單通道傳導性[24]。

3.6.2 受體型PTK 根據結構不同,受體型PTK可分為9種類型,較常見的有4種:表皮生長因子受體(EGFR)、家族胰島素受體家族、PDGF/MCSF/SCF受體家族及成纖維細胞生長因子受體(FGFR)家族。如EGF可通過與EGFR結合活化PTK,使Cx43的Ser255、Ser279及Ser282位點發生磷酸化,下調GJIC功能[25]。

4 Cx43與相關疾病研究

4.1 Cx43與皮膚創傷

Cx43在創傷愈合過程中的細胞遷移、增生、炎癥反應及收縮等方面發揮著重要的作用。作為皮膚、毛囊、汗腺、皮脂腺中的主要Cx之一,正常情況下,Cx43蛋白主要表達于表皮的基底層細胞、基底上的棘層細胞的胞膜上。創傷發生后,Cx43在創傷的邊緣表達降低,直到血凝塊下的表皮融合并開始重新上皮化。Coutinho等[26]在中度燒傷早期的患者創面局部使用Cx43的反義寡核苷酸,發現可有效減少燒傷組織損傷加重的程度,而且創傷愈合過程中表皮增生加快、炎癥反應降低、肉芽組織及瘢痕的形成減少。Mori等[27]同樣在燒傷早期的患者創面局部使用Cx43的反義寡核苷酸,可促進細胞遷移、增生,減輕炎癥,使創面愈合加快。表明Cx43表達下調在創面愈合過程中的重要性。Wang等[28]發現鏈脲菌素誘導的糖尿病大鼠皮膚Cx43異常表達,傷口愈合延遲,在傷口局部使用Cx43的反義寡核苷酸凝膠可防止Cx43的異常上調,表皮再生速度明顯增快。

4.2 Cx43與心血管疾病

Cx43是哺乳動物心室肌細胞間最主要的Cx,除竇房結、房室結組織和部分傳導系統外,其余心肌的GJ處均含有Cx43[29]。而在血管壁中,Cx43也是含量最豐富的,在調節血管收縮和舒張功能中起到重要的作用[30]。GJ通道數目的減少或分布紊亂,將導致傳導異常,引發心律失常。在房顫患者及動物模型中,通常可觀察到Cx43的異常表達及定位[31]。Danik等[32]發現心肌細胞Cx43基因敲除的小鼠可發生復雜性的快速心律失常。Bruce等[33]認為Cx43表達下調及GJ減少是心力衰竭、心律失常的關鍵因素,而緊密連接蛋白(zonula occludens-1,ZO-1)可通過與Cx43相互作用,下調Cx43,使心臟GJ重構,參與心力衰竭的發生。心肌缺血及心肌梗死后,心律失常是潛在的具有生命危險的并發癥,而GJ重構是心肌梗死后發生室性心律失常的重要基質,心肌梗死區尚存活但有變性的心肌細胞間的GJ發生重構,形成折返環路是形成室性心律失常的重要原因。Kanno等[34]發現Cx43的表達含量是心肌梗死面積大小的關鍵因素,通過增強細胞間傳導來降低心律失常發生的藥物可以增大心肌梗死的面積。Beardslee等[35]發現心肌組織隨缺血情況的加重可能導致磷酸化的Cx43水平下降而去磷酸化的Cx43水平升高,認為Cx43的去磷酸化和細胞內的ATP水解互為因果由此影響了細胞間電耦聯,導致傳導異常和形成折返性心律失常。不過,Formigli等[36]在豬左室負荷過重模型中發現,心室舒張期容積增大引起的室壁張力增加和神經體液因子的共同作用可能使Cx43增加,減少缺血/再灌注引發的細胞腫脹,促進心肌細胞的分化,發揮心肌保護作用。此外,Cx43與動脈粥樣硬化及高血壓亦有一定相關性[37-38]。

4.3 Cx43與腫瘤

GJIC異常與腫瘤的發生、發展關系密切。應用Cx反義寡核苷酸技術、基因敲除及對Cx功能的顯性負抑制技術阻斷非腫瘤細胞GJIC,結果導致這些細胞失去對生長的控制,極易形成腫瘤;另一方面,研究者[39]發現高轉移性腫瘤同型GJIC水平顯著低于低轉移性腫瘤,證實GJIC的變化與腫瘤的轉移相關。自殺基因治療是目前繼手術、化療和放療之后一種全新的腫瘤治療模式,該療法具有一種獨特的效應,稱之為“旁觀者效應”(by-stander effect,BE),即僅有部分腫瘤細胞轉染目的基因,在運用前體藥物后可引起強大的殺瘤效應,包括被轉染細胞及周圍未被轉染細胞均被殺滅,擴大了自殺基因對腫瘤細胞的殺傷作用,而Cx介導的GJIC與BE關系密切[40],尤其以Cx43最為關鍵。Cx43是數量最為豐富的Cx,在多種腫瘤細胞中,均可見Cx43的表達降低甚至缺失[41];而上調Cx43表達可增強腫瘤細胞對化療藥物的敏感性[42-43]。Bier等[44]采用基因抑制(gene knockdown)的方法,發現在乳腺癌細胞中抑制Cx43假基因(Ψ Cx43),可促進Cx43 RNA及蛋白的表達,增強對化療藥物紫杉醇及多柔比星的敏感性。Cx43對腫瘤的抑制作用雖已為多數研究證實,但機制尚未完全明確。Spinella等[45]發現,內皮素-1(endothelin-1,ET-1)可以自分泌的方式選擇性地作用于ETA受體,使卵巢癌細胞株出現約50%～75%的細胞間通訊減少及Cx43的表達下降。Langlois等[46]發現Caveolin與新合成的Cx43在高爾基體中相互作用形成復合體,分布在胞膜的脂筏中。經 tPA及EGF干預后的角質化細胞,Caveolin-1與Cx43的結合減弱,認為Caveolin-1在Cx43的抑瘤作用中具有一定作用[47]。

4.4 Cx43與神經系統疾病

5 前景與展望

Cx43不僅與創傷愈合、心血管病、腫瘤、神經系統等疾病的發生、發展過程密切相關,而且與泌尿生殖系統、骨代謝及發育、白內障等疾病的相關性研究也成為近期的研究熱點。但Cx43在相關疾病的發生、發展中的確切機制尚有待進一步研究,如何開發干預Cx43表達,逆轉GJ的靶向藥物將是未來研究的新方向,為相關疾病的治療開拓新的思路和途徑。此外,研究發現Cx43與經絡有一定的相關性,將可能成為經絡實質研究的新方向。

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