對大環內酯類和β-內酰胺類抗生素聯用的幾點思考

向虹宇

(四川省人民醫院 四川成都 610072)

傳統理論認為快速殺菌劑與快速抑菌劑聯合應用可能產生拮抗作用,不主張聯合應用,但臨床上實際存在聯合的情況,并有效果較好的報道,在一些疾病的治療指南中也有推薦在特定條件下該兩類藥物聯用,有幾點思考。

1 關于傳統理論

因為一些國內外的指南推薦在特定情況下2種藥物聯用,在很多臨床報道也出現了比單一藥物較好的效果,有看法對傳統藥理學理論認為兩類藥呈拮抗作用產生了質疑,事實上傳統理論并無錯誤,所謂拮抗,什么是拮抗,誰拮抗誰,兩種藥物聯合應用1+1＜2就是拮抗[1]。誰拮抗誰,快速殺菌劑對快速抑菌劑是沒有拮抗的,而且是一種補充(如果病原體被抑制則達到效果,如果病原體未被抑菌劑抑制則可能被快速殺菌劑殺滅);而快速抑菌劑對快速殺菌劑是有抑制作用的,若干病原提被大環快速抑制了一定程度上躲過了β-內酰胺類殺菌作用,從這一點上講,后者的殺菌作用被前者減弱(拮抗)了,只不過前者的快速抑菌作用以及機體自身的免疫作用等因素彌補了前者作用的減弱,總的效應可能比應用單個藥物強。總的效應大于某單個藥物效應(1+1＞1)并不能否定快速抑菌劑對快速殺菌劑的拮抗。所以傳統理論并沒有錯誤。

2 兩類藥物聯用

在擴大抗菌譜(如合并支原體衣原體感染),穿透生物被膜,免疫調節等方面的好的方面的優勢,但也要考慮到可能的問題,一方面,如果單一藥物和患者自身的免疫能力能夠控制的感染,增加聯合應用是一種不必要的浪費,另一個方面,必須考慮到那部分被大環內酯類快速抑制本來對β-內酰胺類敏感的病原體,它們中大部分可能被機體免疫系統清除,也有可能因為被抑制而躲過β-內酰胺類的殺傷作用而存活下來,這會不會對細菌耐藥性產生影響,甚至使某些本來單用β-內酰胺類可以治愈的而遷延不愈,有待實驗室和流行病學研究。

3 一些兩類藥聯用效果降低的報道

丹麥的Helle等發現青霉素和紅霉素在體外和動物實驗中作用于肺炎鏈球菌時有明顯的拮抗作用。在動物實驗小鼠腹膜炎模型中肺炎鏈球群4個分離群有2個出現了明顯的拮抗作用,聯合組和青霉素組的死亡率分別為86%(32/36)與25%(3/12),P<0.05(分離群75);67%(24/36)與25%(3/12),P<0.05(分離群93),有顯著性差異,聯合組的死亡率明顯高于青霉素組[2]。

德克薩斯州立大學藥學院Bugess等對213例CAP患者治療情況的回顧發現,116例患者使用頭孢菌素聯合大環內酯類藥物治療,97例單用頭孢菌素,統計顯示2組病例的住院時間、靜脈抗生素治療天數和死亡率沒有顯著性差異[3]。

歐洲有研究分析了18項臨床實驗6749例資料完整可供分析的受試者,認為應用對非典型病原體有效的抗生素治療由各種原因引起的非重癥CAP而使臨床療效提高的證據是不足的,從而認為β內酰胺類應繼續成為成人非重癥CAP治療的首選抗生素,對非重癥患者初始治療覆蓋非典型的病原體可能是不恰當的[4]。

一些聯合應用效果降低的情況是否預示著可能出現1+1<1的結果。

總之,兩類藥物聯合應用有待進一步研究,應該嚴格限制在特定條件下,不應常規使用,防止濫用,濫用是一種浪費,更嚴重的是可能帶來抗生素耐藥性等問題。

[1]李端.藥理學[M].第5版.北京:人民衛生出版社,2003:57～58.

[2]Helle KJ, Th ger GJ, Ram BD, et al. Antagonism between penicillin and erythromycin against Streptococcus pneumoniae in vitro and in vivo[J].Antimicrob Chemother,2000,46(6):973～980.

[3]Burgess DS, Lewis JS.Effect of macrolides as part of initial empiric therapy on medical outcomes for hospitalized patients with community-acquired pneumonia[J].Clin Ther,2000,22(7):872～878.

[4]劉艷.β內酰胺類抗生素與非典型病原體有效的抗生素在非重癥社區獲得性肺炎的療效比較:匯總分析[J].英國醫學雜志中文版,2005,8(4):211～215.