張津華 蔡姝萍 趙 燕 荊宏建 付志新

河南開封市第一人民醫院(河南大學附屬人民醫院)神經內科重癥加強治療病區 開封 475000

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)是一種臨床少見病,可以以神經系統表現為首發癥狀和主要表現,誤診率高,病情兇險,病死率高。我們回顧性分析了我院2001-01～2009-01年確診的3例 TTP患者的臨床病歷資料,并復習相關文獻,以期提高該病的診治水平。

1 一般資料

病例1,女性,23歲,主訴“發熱,頭痛 5d,右側肢體力弱2d”入院。入院前5d受涼后出現發熱,體溫37.2℃,并頭痛,為全頭輕度脹痛,在當地按“感冒”治療,效果差。2d前中午吃飯時出現右側肢體力弱,尚可持物及行走,無其他伴隨癥狀。既往沒有特殊病史。入院檢查:T38.5℃,P97次/min,R21次/min,BP115/72mmHg,神志清,語言流利,腦神經無明顯異常,右側肢體肌力Ⅴ-級,左側Ⅴ級,肌張力低,感覺及共濟運動基本對稱,右側病理征(+),腦膜刺激征(-)。內科體檢無明顯異常體征。輔助檢查:血常規:WBC 11.2×109/L,N 87%,L10%,RBC 4.6×1012/L,HB 112g/L,PLT 67×109/L,血凝指標及肝腎功能正常,尿蛋白(+),頭顱CT可見腦腫脹,未見其他異常。按照“顱內感染”予以抗生素治療。入院當晚出現意識障礙,昏睡,四肢肌張力高,雙側病理征(+),并癲大發作1次,第2天復查血常規 PLT下降到58×109/L,腎功能正常,尿蛋白仍然(+),腰椎穿刺腦脊液基本正常,骨髓穿刺見紅系增生,巨核系增多并成熟障礙。請血液科會診后考慮TTP可能性大,轉入血液科行3次血漿置換后,又輸注新鮮冰凍血漿4次,體溫恢復正常,神志轉清,肢體肌力恢復,血常規恢復正常,痊愈出院。隨訪4年期間,出現一過性左下肢無力,約6h緩解,發作時肌力3級,考慮“短暫性腦缺血發作”,未特殊治療。

病例2,女性,48歲,主訴“發熱,皮膚出血點5d,少尿1d”入院。入院前5d無明顯誘因出現發熱,體溫37.7℃,并發現雙下肢出血點,自行服用解熱鎮痛類藥物效果不佳,體溫最高達39.2℃,出血點無明顯變化。1d前出現少尿,24h尿量約300ml,惡心,無嘔吐,以“發熱查因”收住院。既往無特殊病史。神經科檢查:神志嗜睡,輕度構音不良,腦神經未見異常,左側肢體輕癱試驗(+),左病理征(±),右側肢體正常。感覺基本對稱,左側共濟運動稍差,腦膜刺激征(-)。內科檢查無明顯異常。頭顱CT示全腦腫脹,右基底節可見1個點狀低密度影。血常規:WBC 12.54×109/L,N 2%,L 5%,RBC 5.2×1012/L,HB 121g/L,PLT 74×109/L,血凝指標及肝功能正常,BUN 11.7mmol/L,CRE 205μmol/L,尿蛋白(++),骨髓象示幼稚巨核細胞增多。診斷“血栓性血小板減少性紫癜”,建議血漿置換或輸注新鮮冰凍血漿。家屬因故拒絕。次日出現癲大發作并呈現持續狀態,靜脈用安定效果差,嘔吐深咖啡色胃液,并雙側下肢及臀部出現瘀點,PLT下降到 31×109/L,緊急行血漿置換 2000ml后,未再發生癲,神志中昏迷,家屬放棄治療出院。

病例3,女,45歲,代訴“咽痛7d,神志不清、四肢抽搐7h”入院。7d前無明顯誘因出現咽痛,乏力,飲食少,精神差,體溫不詳,按“感冒”治療效果差。7h前突然神志不清,四肢抽搐,數分鐘后緩解,抽搐間斷出現,期間神智不能恢復。來我院查頭CT未見異常,以“抽搐查因”收住院。既往無特殊病史。檢查:T37℃,P92次/min,R24次/min,BP136/89mmHg,昏睡,不語,腦神經無明顯異常,四肢均可活動,病理征引不出。腦膜刺激征陰性。內科檢查可見肩背部、右腋窩、雙下肢散在瘀點。血常規WBC 7.97×109/L,N 85%,RBC 3.08×1012/L,Hb 99g/L,PLT 12×109/L,血凝指標、腎功及電解質正常,尿蛋白(++)。入院診斷“腦炎?”,予以抗感染治療。當夜最高體溫達38.5℃,持續上消化道出血,復查CT見全腦腫脹,血常規WBC 7.35×109/L,N 85%,RBC 2.57×1012/L,Hb 82g/L,PLT 4×109/L,血凝指標、腎功及電解質正常,尿蛋白(+++)。第3天體溫達39.4℃,神智中昏迷,眼球浮動,瞳孔光反射遲鈍,四肢軟癱,雙側病理征陽性,四肢及軀干出血點明顯擴大。血常規WBC 6.78×109/L,N 83%,RBC 2.11×1012/L,Hb 67g/L,PLT 7×109/L。請血液科會診后診斷“血栓性血小板減少性紫癜”,轉入血液科行骨髓穿刺,可見巨核細胞減少,紅系及粒系增生活躍,予以血漿置換2次,置換過程中反復癲發作,持續用安定靜點,神智無恢復,血象無好轉,家屬因故出院。

2 討論

TTP是臨床少見病,誤診率和病死率高,有些病人以神經系統癥狀為首發表現,常常以腦血管病、腦炎收住神經內科,我們也有2例患者沒有早期診斷,為了提高神經科醫師對該病的認識,結合我們收治的患者及文獻復習,總結其神經系統病變特點如下。

2.1 病因及發病機制 病因目前沒有完全闡明。多數患者沒有明確的原因可查,少數患者有遺傳、感染、妊娠、過敏、器官移植、腫瘤等因素與發病有關,但是這些因素是發病原因還是促發因素,目前還不明確。一般認為是由于自身免疫系統功能紊亂或其他慢性刺激,引起血管內皮損傷,誘導血管性血友病因子(vWF)聚集成多聚體,而vWF裂解酶(ADAMTS13)活性嚴重不足,使vWF多聚體形成越來越多,誘導血小板聚集形成血栓,血小板持續激活并消耗性減少,造成多個臟器功能障礙[1-4]。

2.2 病理 TTP的病理基礎是微血管內微血栓形成并溶血。臨床病理資料中腎臟研究最多,表現為微血管內玻璃樣嗜酸性物質堵塞。關于TTP的神經系統病理資料國內外都非常少,僅有個別報道且均為患者死后尸檢結果,目前還沒有神經系統活體資料。刑浩偉等[5]尸檢1例患者,粗略地描述神經系統變化是彌漫性腦水腫。朱明偉等尸檢1例患者,大體標本見硬腦膜表面散在針尖至米粒大小出血點。未見蛛網膜下腔出血,未見海馬及小腦扁桃體疝。大腦、腦干和小腦未見出血及軟化。HE染色后可見皮層和皮層下白質、基底節、丘腦、海馬、中腦、腦橋、延髓、小腦的中小血管內透明樣血栓形成,散在點狀出血,海馬錐體細胞呈嚴重缺血缺氧性改變,腦白質水腫[6]。TTP與原發性血小板減少性紫癜不同點在于后者的腦實質內為點片狀出血或蛛網膜下腔出血。

本組3個病例均未作神經系統的病理檢查,但是從影像學上可見明顯腦水腫,也可見到小的缺血灶,沒有出血灶。腦水腫可能是T TP最常見的腦損害表現,可以解釋意識障礙、癲發作、精神癥狀等多種臨床現象。有研究認為T TP時腦水腫是可逆的,經過積極治療后,影像學顯示腦水腫可迅速消退[5]。

2.3 臨床表現 經典的TTP五聯征,即發熱、血小板減少性紫癜、微血管病性溶血、神經系統癥狀及腎損害,在臨床上并不都出現。各個癥狀出現順序差別很大,各個臟器在發生微血栓時臨床表現各不相同,造成本病的誤診率很高,并由此延誤治療。

神經系統表現可以作為本病的首發癥狀,也可在其他癥狀出現后數天到數周內出現,主要是腦損害,目前還沒有脊髓和周圍神經損害的報道。

本組資料顯示,腦損害表現差距大,可有短暫性腦缺血發作、偏癱、單癱、癲發作、意識障礙等表現,結合文獻資料看,還可有共濟失調、不自主運動、視野缺損、失語、感覺障礙、精神癥狀等多種表現。這些癥狀剛開始可以用某一血管病變解釋,但是同一患者體征多變是本病的一大特點,用血管病和顱內感染多不容易解釋,推測是由于腦血管內微血栓血栓形成是一個動態過程,某一處血栓形成可能嚴重并繼發微出血,而另一處相對較輕并可能在纖溶作用下溶解,或者是腦血管自身調節功能障礙,使臨床癥狀和體征此起彼伏。這一觀點還有待于病理資料支持。

2.4 神經系統影像學及其他檢查[8-10]目前還沒有對于T TP的神經系統影像學的大樣本研究,即使個別報道也常常缺乏全程的動態觀察。結合本組資料和文獻復習來看,常規的顱腦CT和 MRI檢查多數無明顯異常,而用 FLAIR和DWI等新型檢查手段可見多數有彌漫性腦水腫,以白質水腫更明顯,有時可以見到某一腦葉或深部區域局灶性異常信號,這種信號可能是水腫,也有可能是缺血灶,還有少數可以見到一個或多個微出血灶。我們發現影像學上所顯示的缺血或出血灶與臨床癥狀體征不完全吻合,提示我們在此時要考慮診斷上不是單純的腦血管病,應該積極尋找深層原因。在早期積極治療后,影像學所顯示的異常一般能夠很快恢復,也有患者遺留腦萎縮、軟化灶等。

腦電圖資料極少,國內吳曉紅等對1例T TP患者的腦電圖資料隨訪了5年,發現首次發病后10個月內,腦電圖僅為輕度異常,表現為雙側對稱的α節律,調幅差,可見中等量θ波活動,無癲波,患者可勝任輕松的工作;此后癥狀反復,多次癲發作,并雙下肢乏力,行走不穩,腦電圖可見雙側不對稱的棘波、尖波;最后1次隨訪時,患者有明顯智力障礙,腦電圖可見高波幅復型形慢波,即 2～3Hz δ波及 4～6Hz θ波并疊加β波,右側明顯[11]。這一資料提示腦電圖與臨床病情有很好的相關性,可以作為評價預后的指標,并且可以與病毒性腦炎相鑒別。但是這方面的資料實在太少,還需要大宗資料總結。目前還沒有見到關于T TP的腦脊液變化的報道。

2.5 治療 血漿置換仍然是T TP的首選治療方法,主要治療機制是移除了vWF聚合體和免疫復合物,并且補充ADAMTS13。因為T TP早期診斷很困難,常常因為誤診而延誤治療,使得血漿置換的療效臨床報道不一,一般早期進行血漿置換的有效率可以達到80%左右,病死率可以下降到20%左右[12]。血漿置換雖然可以迅速緩解病情,但是有高達37%的復發率,一般在血漿置換后 14d內復發[13],但是復發者進行血漿置換依然有效,而且比第一次用更敏感。有個別報道對與血漿置換不敏感的,大劑量丙種球蛋白沖擊治療可能有效[14]。我們的資料也顯示早期進行血漿置換有一定效果,但是病情已經明顯加重時再用則效果不理想,考慮是血栓形成時間比較長,臟器損害已經進入不可逆的階段所致。

對于沒有條件進行血漿置換的單位和患者,輸注新鮮冰凍血漿也是一個很好的選擇。治療機制與血漿置換類似,顯效不如血漿置換快,但二者療效相近[12]。腎上腺糖皮質激素和細胞毒類藥物有免疫抑制作用,不作為TTP的常規治療,一般用于復發性、難治性及器官移植相關性TTP,常常需要聯合血漿置換或輸注新鮮冰凍血漿,療效有待于進一步評價[12]。

理論上說,抗血小板聚集藥物可以阻止血栓形成,阻斷TTP的病理生理過程,但是有加重出血的傾向,目前療效尚不確切,不推薦常規使用。是否輸注血小板一直以來都存在爭議。理論上看輸注血小板不能解決血小板消耗,而且還能增加血栓形成使病情惡化。但是美國Oklahoma州的385例TTP患者的臨床資料未顯示輸注血小板有害。即使如此,多數學者仍然認為只有在危及生命的顱內出血和消化道大出血時才考慮輸注血小板。我們的病例3也顯示,早期診斷還不明確時輸注血小板,血中血小板不升反降,臨床病情也明顯惡化,考慮輸注血小板加重血栓形成所致。

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