FDA首個植物藥醫學審評策略探討

寇秀靜

（北京大學藥物信息與工程研究中心，北京 100871）

FDA首個植物藥醫學審評策略探討

寇秀靜

（北京大學藥物信息與工程研究中心，北京 100871）

【摘要】自2004年美國頒布《植物藥指導原則》以來，植物產品VeregenTM作為首個植物藥新藥而非膳食補充劑獲得批準上市。本文主要介紹其醫學審評部分的要點及策略，并對審評中的經驗及發現的問題重點探討。

【關鍵詞】植物藥；醫學審評；茶多酚；有效性；安全性；Veregen

2006年10月，美國FDA依據《植物藥指導原則》批準了第一個植物藥15%VeregenTM(Polyphenon E)軟膏[1]。植物藥指導原則的發布對于植物混合物新藥研發起到了積極的推動作用，逐漸增多的植物制劑IND通過FDA的審核進入臨床試驗。但整體而言，多數植物藥臨床試驗屬Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，Ⅲ期多中心的大型臨床試驗為數不多，因此如何設計和實施臨床試驗，FDA在審評中重點關注的問題以及問題的解決方式值得研究探討。

本文將就其審評中醫學部分的審評策略及要點進行介紹，并結合植物藥指導原則進行探討。

1 背景介紹

1.1 VeregenTM簡介

為一局部使用的植物藥產品。其中的藥用成分是Kunecatechins[2]，是綠茶葉水提物中的部分純化產物，包括8種已知的兒茶素（按重量為85%～95%）以及相關的復合物。除了已知兒茶素成分以外，還含有沒食子酸、咖啡因和可可堿，共計占藥用成分的2.5%。其余藥用成分含有其他源于綠茶葉的未確定植物成分。用于成年男女的外生殖器和肛周疣（尖銳濕疣）的治療。

1.2 尖銳濕疣現有治療方式

外生殖器肛周尖銳濕疣，是人乳頭狀瘤病毒(HPV）感染所致的性傳播疾病之一。目前的治療包括局部冷凍等破壞性治療、外科切除以及局部外用藥治療。FDA批準的用于治療肛門生殖器疣的其他2個局部用藥品：Oclassen’s Condylox溶液（含有0.5%的鬼臼毒素）于1990年獲批，Aldara軟膏（含有0.5%的咪喹莫特）于1997年獲批[1]。兩者均可引起紅斑、局部刺激、潰瘍、水腫等局部反應。由于尖銳濕疣宿主免疫抑制、正常皮膚潛伏感染以及亞臨床感染等原因，目前的治療手段均非100%有效，且治療后有20%～50%的復發可能性。

2 臨床研究概況

VeregenTM的臨床研究共包括11個Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期研究。其中包括3個由健康志愿者參加的關于皮膚潛在敏感性（CT1016）、皮膚潛在刺激性(CT1019）以及紫外線誘發的紅斑的抑制作用研究(CT1004）的Ⅰ期皮膚耐受性試驗，以及6個Ⅱ、Ⅲ期有效性和安全性研究（CT1005、CT1007、CT1017、CT1018、EPI-003和EPI-004）。另外2個研究是有關光化性角化病（CT1011）和扁平疣的有效性和安全性研究（CT1008）。Ⅱ、Ⅲ期研究中，共有1 085例尖銳濕疣患者接受了VeregenTM乳膏或軟膏的治療，其中479例接受10% VeregenTM軟膏或乳膏治療，606例接受15%VeregenTM軟膏治療，另有47名患者接受陽性對照藥治療，322例接受基質軟膏治療。

CT1017和CT1018是審評人員確定作為療效確認的2個關鍵性Ⅲ期臨床研究，兩者在試驗設計和樣本量上都比較相似，均為隨機雙盲、基質對照的國際多中心研究，包括16周的治療期和12周的無治療隨訪期以評估患者疣復發的情況。主要療效終點為經過16周的治療之后，基線疣和新生疣被完全清除的患者所占的比例。在2項研究中，對10%和15%VeregenTM軟膏進行了研究，患者隨機按2∶2∶l分配到10%、15%軟膏和基質軟膏中。CT1017共納入503例隨機分配患者，CT1018納入502例隨機分配患者，其中10%為美國受試者。

3 醫學審評情況簡介

由醫學審評的過程可見，植物藥VeregenTMNDA審評中所要求的安全性和有效性標準與相同適應證的非植物藥沒有區別，均須充分證明藥品在人體應用的臨床有效性及安全性。

3.1 有效性評價

2個獨立的Ⅲ期臨床研究CT1017和CT1018的數據，為VeregenTM的臨床有效性提供了足夠的證據支持。Ⅱ/Ⅲ期臨床研究CT1005因療程和使用的劑型不同而不作為有效性評價的依據。2個Ⅲ期臨床研究證實了2個濃度的VeregenTM軟膏與安慰劑相比在主要終點指標上差異具有統計學意義。而且，效應趨勢表明15%劑量組同10%劑量組比較有較好的治療有效率（10%軟膏組和15%軟膏組之間幾乎沒有統計學差異，但2個關鍵性研究顯示，相對于10%軟膏組，15%軟膏組與基質組相比有稍高的絕對差異），因此申請者建議批準15%VeregenTM。選擇16周療程，是因為Ⅱ/Ⅲ期臨床研究CT1005中表明尖銳濕疣患者接受長療程治療后疣的清除率更高。值得注意的是，CT1017研究中并未包括美國受試者，僅CT1015研究中包括10%的美國受試者，并且結果顯示VeregenTM美國受試者的有效率（23.8%）明顯低于總體有效率(53.6%）。

3.2 安全性評價

所有臨床研究被用于評價在患有外生殖器和肛周疣的目標人群中使用的安全性以及用于健康志愿者的皮膚安全性。由于2個Ⅲ期臨床研究的療程為16周，比之前研究中的長，獨立地評價該2項研究中不良事件的發生率非常重要。因此FDA要求只用來自于2個關鍵研究中全部患者的安全性數據進行獨立的安全評價。安全性的整體評價結論為，在VeregenTM臨床試驗中發生的不良事件本質上為局部反應，與該病的其他局部外用藥治療所見的不良事件一致。無充分證據提示15% VeregenTM軟膏比10%軟膏需要更多臨床安全性考慮。

4 醫學審評中提出的問題及解決方式

4.1 臨床藥理研究數據缺陷

報批資料中藥代動力學（CT1007）研究結果提示，人體局部應用15%VeregenTM軟膏后，綠茶提取物中4種主要含量豐富的兒茶素的全身暴露量可能極低。但審評人員認為，盡管測定血漿中4種兒茶素的分析方法在靈敏性、準確性和精確性方面得以確認，但由于從樣本收集到樣本分析期間（從最后l例117天到第l例354天）的長期穩定性評價不符合認可標準，其檢測時間超過了最佳穩態時間窗，在保存期間大部分兒茶素的血藥濃度已降解，很難評價局部使用后全身吸收的程度。因此在本研究中所測定的血漿濃度不能作為口服綠茶和局部使用15%VeregenTM軟膏后對全身暴露量的準確觀察依據。除兒茶素類含量的相對比較以外，所提供的數據不足以得出任何結論。

但審評人員認為，基于整體研究提供的數據（臨床藥理學、臨床安全性數據提示除局部反應外不良事件的發生率低以及非臨床結果提示小型豬局部使用15%VeregenTM軟膏治療9個月后未見到明顯的全身毒性等），表明15%VeregenTM軟膏局部應用后，4種主要兒茶素的全身暴露量極小。此外，人類飲茶和使用茶多酚的經驗以及一些公開發表的口服茶多酚的人體藥代動力學數據，間接支持經皮膚吸收可能達到的最高血藥濃度不足以危害患者安全，因而認為該申請的臨床藥理學數據可以接受。但關于研究藥物全身吸收的數據不足以反映其特征，應從標簽中刪去。要求實施Ⅳ期臨床研究，評價最大用量條件下局部使用15%VeregenTM軟膏全身吸收情況的藥代動力學研究。

4.2 美國受試者有效率低

美國受試者的有效率低于整個研究人群，活性治療組甚至沒能達到基質組的整體疣清除水平。統計審評人員采用分類回歸樹(Classification and Regression Tree,CART)分析了可以預測受試者治療成功的因素后發現，距離首次診斷時間長（CART根節點以447天劃分）的患者趨向于對治療無應答。而多數（62.5%）美國受試者開始研究治療時距首次診斷時間在447天以上，并且申辦者提供了來自皮膚專家的證明文件，顯示與已實施包皮環切的男性患者相比，未行包皮環切的男性有更好的治療應答趨勢，而美國納入的男性受試者中近92%接受過包皮環切術。因而，審評人員認為雖然美國受試者的例數僅占總數的10%，但與整體的有顯著統計學意義和臨床意義的有效性和安全性趨勢相符，且與其亞組基質治療組相比，活性治療組顯示較高的有效率，為NDA的批準奠定了基礎。

4.3 既往人類使用歷史中的肝毒性問題

近年的報告中，至少有15例肝毒性與各種用于減肥的含茶多酚保健添加劑有關[3-5]。狗的動物試驗中發現其具有肝毒性，饑餓狀態下服用中劑量和500或1 000mg/kg·d高劑量Polyphenon E組的狗生命垂危并出現了死亡。審評人員認為這些報道對本項新藥申請產品的安全性用處不多，因為VeregenTM是一種低濃度的制劑（每日兒茶素的用量為0.1g）、全身吸收率低于口服劑量的30倍，臨床設定的用法和治療周期也與每日服用的用途不同。此外，從臨床前研究所得到的數據是狗在禁食條件下口服了相對劑量較高的Polyphenon E所得到的，這些數據對于局部使用Polyphenon E治療外生殖器和肛周疣來說并沒有帶來肝毒性的安全性問題。研發者已進行了全面的非臨床毒性研究（對小型豬局部使用15%的VeregenTM軟膏連續28天，每日高達6 g，未發現肝毒性），未觀察到任何安全性問題。人的體外皮膚滲透試驗研究結果表明，15%VeregenTM軟膏局部給藥時，僅有約0.2%的兒茶素完全透入皮膚并為全身吸收。因此，每天外用750 mg的15%VeregenTM軟膏不可能產生像口服綠茶多酚那樣可能導致的肝毒性或其他副作用。既往人局部應用史中也未見外用綠茶及綠茶提取物制劑治療齒齦炎、曬傷以及痤瘡引起嚴重不良反應的報道[6]。結合在2個關鍵性Ⅲ期臨床研究中，肝功能檢測結果的分析并未顯示其局部使用出現肝毒性，審評機構得出結論，局部使用Polyphenon E用于該適應證的治療不可能會導致肝毒性。

4.4 缺乏充分的信息準確評價復發率

該申請未能提供數據以評價經16周治療已完全清除尖銳濕疣患者的復發率。考慮到生殖器及肛周疣復發和出現新病變的可能性，關于復發率的數據和反復治療的有效性和安全性對于評價非常有用。盡管2個關鍵性Ⅲ期試驗中的治療有效者在16周治療結束后，進入了12周的無治療隨訪期以評價復發情況，但由于以同種方式記錄治療有效者隨訪未復發和未隨訪的患者，導致無法區分受試者是沒有進行隨訪評價還是確實接受隨訪評價但是沒有疣，不可能估計治療后的復發率。因而審評機構不認可申請者關于復發數據的結論，認為目前沒有充分的信息來準確評價使用VeregenTM軟膏的復發率。要求將關于復發率的數據從標簽中刪去，并進行Ⅳ期臨床研究對已完全清除尖銳濕疣患者的復發情況進行評價。

4.5 關鍵性臨床試驗未進行組織病理學檢查及HPV分型

審評人員建議在標簽中增加相關警示內容，要求標簽應說明VeregenTM軟膏不能完全治愈生殖器肛周疣，對于其傳染性的影響并不明確。外生殖器肛周疣的女性患者使用時應有婦科檢查并進行宮頸癌排查。

4.6 評價局部反應的方法不好

因為用于評價局部反應的臨床分級未進行充分描述和定義，而且對于治療中出現皰疹的患者并未評價是否人類單純皰疹病毒（HSV）感染。審評部門認為局部評價的缺陷可接受，但要求在標簽中加以說明。

4.7 有效性分析中未包括屬于ITT人群，只有基線數據的受試者

FDA將這部分數據重新納入分析，得出的P值不同，但整體有效性趨勢一致，因而認為可以接受。

4.8 Ⅱ/Ⅲ期研究CT1005存在的問題

該研究中治療期僅為12周，且研究沒有證明在研究方案中預先確定的標準條件下的有效性；主要療效終點中未包括治療期間出現的新生疣的清除率。因此審評人員認為該研究不能作為關鍵性研究納入有效性分析；建議Ⅲ期臨床研究中調整主要有效性終點為“包括基線疣和新生疣在內的所有疣完全清除的患者比例”，在治療期結束時沒有完全清除所有疣的患者應該被認作是無應答者。

4.9 關鍵研究中臨床有效性受到單個中心的影響

統計學審評人員進行的敏感性分析顯示，2個關鍵Ⅲ期研究之一的CT1017研究中所觀察到的臨床有效性受到單個大的研究中心影響，該中心的治療效應遠高于全部數據總體效應。如果去除該中心的數據并用總體研究均數結轉后再次評價其有效性，則不能達統計學差異。FDA對該中心進行稽查后未發現違背方案的情況，因而接受其有效性數據。

5 關于醫學審評與申請中與植物藥指導原則相關的內容

該藥是在2004年6月植物藥指導原則[7]發布后FDA批準的第一個植物藥。其審評過程中體現了指導原則的基本原則和理念，在醫學審評方面的體現如下：

5.1 沒有發現安全性問題、且在美國合法上市的植物產品申報初期臨床研究時，部分臨床前藥理學和毒理學資料可免除或延遲

植物藥指導原則指出由于許多植物藥已在替代醫療體系中使用了很長時間，即有些人用藥歷史可以替代IND研究臨床前的安全性評價中的動物毒理研究。這些人用藥歷史的數據大多數不具備現代科學質量，其如何有效地用于支持新藥申請在指南中并未進行明確描述。但指南中也建議對大部分植物藥進行常規的非臨床研究以支持后續研發。對于本項新藥申請，申辦者已經進行了全面的非臨床毒性研究試驗，并未因人類消費綠茶的悠久歷史而要求免除這些要求。

5.2 該藥很好地體現了指導原則關于植物藥安全性和有效性臨床評價與合成藥物或高純度藥物臨床評價無區別的根本原則

植物藥指導原則中考慮到植物混合物成分復雜，而大多有人類使用經驗等特點，對質量控制和動物實驗的要求作了適當調整，但良好對照的多個臨床試驗驗證新藥安全性和有效性的基本原則及標準與非植物藥沒有區別。用規范的臨床研究來驗證藥品的安全性和有效性是最關鍵的環節，這對植物藥和其他藥品都是一樣的；在臨床數據對批準上市的支持程度上，植物藥和非植物藥之間沒有差別。除了對于上市產品在療效一致性方面的關注外，本品在臨床開發方面沒有植物藥的特殊問題。

5.3 原料藥標準根據臨床效果來定，體現了植物藥中臨床效果的重要性

根據被確定為有效的臨床批次中的含量（整個原料藥都認為是有活性的），提出原料藥中兒茶素含量的驗收標準，即應根據臨床批次中每種成分最低（有效）與最高含量（安全）（±10%）來確定。

5.4 單味植物藥中單一部位制備的產品，不必對其中每一種化學成分在治療中所起的作用或毒性進行臨床研究，而應作為一個整體進行療效評價

指導原則指出如果植物藥產品來自于某一植物的單一部位或單一藻類或可見真菌，可不被認作是21CFR300.50和330.10(a)(4)(iv）條款中所規定的比例固定的復方藥物。所以，它不必符合有關復方藥物的技術要求闡述清楚每個成分或活性成分在治療中所起的作用，即無需提供每種主要成分是否都與安全性或有效性有關，只要整體臨床有效、質量可控即可。VeregenTM組成說明它是一個相對簡單的植物藥，即一種植物一個部位的有效組分（兒茶素類85%以上），且全部已知成分占90%以上。但由于近10%的未知成分對整體藥效貢獻的不確定性，已知和未知成分都被視為“藥物活性物質”的組成部分進行整體臨床評價。藥材基原、加工、提取、純化等整個制備過程的控制，以及該藥品原料中各主要成分的含量和比例相對固定，保證了整體原料作為“藥物活性物質”對待是可行的。

5.5 本新藥申請中，可用于監測的化學物質實體的數量和選擇也是被關注的另一個焦點，尤其是在有較多的潛在活性成分且未被鑒別的情況下

指導原則也建議進行臨床相關的生物活性測定以支持藥品質量控制和臨床藥理研究，但本申請中未進行這些研究。審評機構中心也未對該項新藥申請批準提出在生物活性測定方面的要求。

5.6 評價側重于藥物的有效性，而非有效發生機制

該藥作為天然植物混合制劑，未完全明確其治療外生殖器疣和肛周疣的藥效作用機制，評價側重于藥物的有效性，而非有效發生機制，即各個成分均看作有效成分。

5.7 關于臨床研究用樣品批次的問題

指導原則中建議臨床研究應使用一個大批次單一批號的植物藥產品以確保結果可以被解釋，然而，在VeregenTM的Ⅲ期臨床研究中采用了多批次的藥品。研究結果顯示，在2個研究劑量中(15%軟膏和10%軟膏），15%軟膏的有效率略高但沒有統計學意義。該制劑這種平坦的劑量反應關系提示，其治療效果可能對于可接受的CMC質量標準下的不同批次是不敏感的。FDA考慮Ⅲ期臨床研究中使用多批次產品以驗證多個批次藥品的治療作用的連續性可能是必要的。

本品是目前自植物藥指導原則發布后僅有的一個獲得FDA批準的植物藥新藥，相信隨著更多植物藥新藥的批準上市，現有指導原則也將在植物藥審評實踐過程中不斷修訂和發展。

參考文獻：

[1]FDA.FDA approved drug products[EB/OL].[2006-10-31].http: //www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda.

[2]USDA.National Plant Germplasm System[EB/OL].[2003-08-27]. http://www.ars-grin.gov/npgs/aboutgrin.html.

[3]World Health Organization.Camellia sinensis Ethanolic extract products withdrawn due to hepatotoxity[J/OL].Pharmacovigilance News Letter,2003,3.[2003-03].http://www.who.int/medici nes/library/pnewslet3news2003.pdf.

[4]Hlealth Canada.Report of suspected adverse reaction due to health products marketed in Canada:Green Tea Lite by Polybionmed[EB/OL].Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program.[2005-10-24].http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/medeff /bulletin.

[5]Bonkovsky HL.Hepatotoxity associated with supplements containing Chinese green tea (Cajnelliasinesis)[J].Ann Intern Med, 2006,144(l):68-71.

[6]Borrelli F,Capasso R,Russo A,et al.Systematic revlew:green tea and gastrointestinal cancer risk[J].Aliment Pharmacology Ther, 2004,19(5)497-510.

[7]U.S.Department of Health and Human Services,Food and Drug Administration,Center for Drug Evaluation and Research.Guidance for Industry:Botanical Drug Products[EB/OL].[2004-06-15]. http://www.fda.gov/cder/guidance/4592fnl.pdf.

作者簡介：寇秀靜，女，醫學博士。主要從事歐美藥物臨床研究方法學及審評科學研究。E-mail:xjkou@cpier.pku.edu.cn