PET-CT顯像劑在神經系統疾病診斷中的應用進展

李英華, 關 鋒, 林承赫

PET-CT(正電子發射計算機斷層顯像)可在分子水平上反映細胞代謝、細胞受體活性、核酸合成與細胞基因改變,從而達到早期診斷疾病的目的。隨著PET-CT診斷技術的發展和分子生物學技術滲入到核醫學領域,PET-CT顯像劑的研發成為當今熱點[1,2]。本文對 PET-CT顯像劑在神經系統疾病中的臨床應用和發展前景進行綜述。

1 診斷腦腫瘤的PET-CT顯像劑

1.1 代謝顯像劑

1.1.118F-FDG 18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖,是一種脫氧葡萄糖類似物,屬于葡萄糖代謝顯像劑,是目前PET-CT檢查中應用最廣泛的非特異性正電子放射性藥物。18F-FDG測定葡萄糖代謝靈敏度很高,多數腫瘤具有較高的葡萄糖利用率,主要用于腫瘤、腦、心血管方面的診斷。葡萄糖在細胞內被己糖激酶磷酰化成葡萄糖-6-磷酸,進一步被糖原酵解生成葡萄糖-1-磷酸鹽或果糖-6-磷酸,之后生成糖原和丙酮酸鹽[3]。而18F-FDG被酰化成 18-氟-2-脫氧葡萄糖-6-磷酸鹽,由于底物和酶不匹配,不能進行下一步反應而滯留在細胞內,從而可以使腫瘤組織顯像[4]。18F-FDG是目前應用最廣泛的代謝顯像劑,可應用于腦部腫瘤的診斷、術后放療化療的監測等。18F-FDG屬于非特異性 PET-CT顯像劑,某些分化程度較高的腫瘤細胞,對18F-FDG的攝取并不高,導致假陰性的臨床診斷;而炎癥、肉芽組織對18F-FDG的攝取較高,導致假陽性的診斷。為了提高對腫瘤診斷的準確性,通常可以采取延遲顯像或者使用特異性的 PET-CT顯像劑[5]。另外,18FFDG還可用于癡呆、癲癇、腦血管疾病、抑郁癥等疾病的鑒別診斷。腦功能研究方面,通過18F-FDG觀察局部腦功能與糖代謝之間的關系。

1.1.218F-FLT 18-氟-3'-脫氧-3'-胸腺嘧啶核苷,是一種嘧啶類似物,屬于核酸代謝顯像劑,它參與DNA的合成,18F-FLT通過被動擴散和Na+離子依賴的載體進入細胞,在胸腺嘧啶核苷激酶 1的作用下發生磷酸化,生成的磷酸鹽滯留在細胞內,是一種很有前景的細胞增殖正電子顯像劑,用于增殖性腦腫瘤的診斷[6,7]。

1.1.318F-FET 氧-(2-18-氟-乙基)-L-酪氨酸,是人工合成的氨基酸,屬于氨基酸代謝顯像劑,不能合成到蛋白質中,但能濃聚到腫瘤細胞中,使腦組織與周圍正常組織的放射性比值增高,腫瘤邊界清楚,圖像清晰容易辨認,是一種新型的腦腫瘤顯像[8]。

1.1.418F-FCH和18F-FECH 18-氟-甲基膽堿和 18-氟-乙基膽堿,屬于磷脂代謝顯像劑,它們與11C-膽堿具有相類似的顯像效果,主要用于前列腺癌和腦瘤的診斷,其優點是半衰期長,腫瘤顯像清晰,邊界清楚,周圍正常組織攝取少[9]。

1.1.511C-蛋氨酸(11C-MET) 是目前應用最廣泛的氨基酸代謝顯像劑,主要用于腦腫瘤的診斷,11C-MET代表了體內氨基酸的轉運,代謝和蛋白質的合成情況。11C-MET在腫瘤中攝取增加主要反映氨基酸轉運活性增加,并間接表明蛋白質合成增加[10]。與 FDG相比,11C-MET的優點是腫瘤/正常組織(T/N)比值高,圖像清晰,易于診斷,且11C-MET在炎癥部位不像18F-FDG那樣濃聚,易于區別腫瘤與炎癥。主要用于腦膠質瘤的診斷,可以鑒別放療后無菌性炎癥和腫瘤的復發[11]。

1.1.611C-膽堿(11C-choline) 屬于磷脂代謝顯像劑,是理想的腦腫瘤顯像劑。細胞利用膽堿作為合成磷脂的前體,膽堿首先在膽堿激酶的催化下,利用三磷酸腺苷提供的磷酸,形成磷酸膽堿,大多數腫瘤組織中磷酸膽堿含量升高,腫瘤攝取膽堿增加,故原發腫瘤均顯像[12]。膽堿代謝顯像劑的特點是腫瘤組織周邊本底放射性非常低,腫瘤組織顯像清晰,11C-膽堿在腦轉移灶診斷中的準確性明顯高于18FFDG,可以區分高分化腦膠質瘤和低分化腦膠質瘤,對于治療后的腦膠質瘤患者,可發現術后殘余病灶,并對腫瘤壞死區進行提示,監測復發[13]。

1.1.711C-TdR11C標記的胸腺嘧啶核苷,屬于核酸代謝顯像劑。參與 DNA合成,靜脈注射11C-TdR后,其在血液中清除快,腫瘤細胞因細胞增殖快,從而攝取高而顯像。注射顯像劑 20min,腦腫瘤就可清晰顯像,11C-TdR在評價腫瘤治療效果方面比18F-FDG更靈敏。

1.2 乏氧顯像劑18F-FMISO(18-氟-羥基丙基-2-硝基咪唑),屬于乏氧顯像劑。FMISO是硝基咪唑類化合物,是放療中常用的放射增敏劑,它能濃聚于乏氧細胞,可用于乏氧細胞的顯像[14]。18F-FMISO在評價放療的乏氧狀態中起了重要的作用,適用于18F-FDG不易鑒別的腫瘤,同時與18F-FDG結合可以勾畫腫瘤的生物靶區以確定最佳的治療視野[15,16]。

1.3 放射性探針18F-阿昔洛韋(18F-AVC)是放射性探針,將其注入構建的攜帶單純皰疹病毒胸腺嘧啶核苷激酶基因(HSV-TK)的腺病毒載體的患者體內,進行 PET-CT顯像,可以用于基因治療時監測體內的基因表達[17]。

2 診斷帕金森病的PET-CT顯像劑

2.118F-FDOPA 3-氧-甲 基 -6-18-氟 -L-多 巴 ,為 L-多 巴的類似物,屬于多巴胺能神經受體顯像劑,通過血腦屏障進入腦內,被多巴脫羧酶脫羧變成 L-6-18-F多巴胺,分布于紋狀體。是研究大腦突觸前多巴胺能神經功能的正電子顯像劑,可用于早期帕金森病的鑒別診斷、病程評價及療效評價等[18]。

2.211C-β-CFT11C-甲基-N-2β-甲 基酯-3β -(4-氟 -苯基)托烷,多巴胺轉運蛋白顯像劑,用于帕金森病的診斷。PD是一種中樞神經系統慢性變性疾病,以靜止性震顫、運動遲緩、肌張力增高和姿勢平衡障礙為主要臨床特征,以中腦黑質多巴胺(DA)能神經元喪失、紋狀體 DA含量顯著性減少為主要病理特點,利用正電子示蹤劑11C標記的11C-β-CFT,可以評價腦內 DAT(多巴胺轉運蛋白)的功能狀態,主要用于研究和監測 DA能神經系統變性、衰退紊亂相關的神經精神疾病,包括運動障礙性疾病和藥物濫用成癮[19]。

2.311C-Raclopride O-氧基-11C-雷氯必利,多巴胺 D2受體拮抗劑,屬于受體顯像劑。正電子示蹤劑11C標記的Raclopride多巴胺D2受體顯像劑,主要用于早期和中晚期帕金森病(PD)患者D2受體功能狀態的評價,有利于臨床診斷和療效監測,也可用于精神分裂癥、垂體腺瘤等疾病的研究[20,21]。

3 診斷癲癇病的PET-CT顯像劑

3.111C-FMZ11C-氟馬西尼,是苯二氮卓受體拮抗劑,屬于受體顯像劑,可用于癲癇灶的定位及評價外科癲癇手術的效果。11C-FMZ還可用于腦卒中后缺血半暗帶(指經及時治療后有可能被挽救的缺血腦組織區域)的精確鑒別。大腦皮質中富含 γ-氨基丁酸受體,其對缺血性損傷極為敏感,當缺血發生后,表面形態受損的神經元(最終將梗死),11C-FMZ與 BZR(苯并二氮卓受體)結合顯著下降,而功能雖受損但形態完整的神經元(缺血半暗帶)則結合正常[22]。研究表明,在急性缺血性卒中時,11C-FMZ受體顯像能更特異、更可靠地對缺血半暗帶與不可逆性損傷組織進行早期精確鑒別,同時還能早期預測腦梗死惡性病程地發生,因而有助于選擇適于急性介入治療的患者和制訂正確的治療策略。

3.211C-GR89696 是阿片受體顯像劑,阿片受體主要分布在中樞神經系統、外周系統、內分泌系統和胃腸道,與多種生理功能有關。11C標記的GR89696阿片受體顯像劑在癲癇患者腦中放射性明顯高于正常人。

3.311C標記的 5-羥色胺受體(5-HT)顯像劑 與精神焦慮、抑郁有關。11C標記的 5-HT1A受體顯像劑有WAY100635,即 N-(2-(1-4-2-甲氧基苯)-1-哌嗪 )乙基-N-(2-吡啶)-環乙烷酰胺[23]。5-HT2A受體顯像劑則主要是18F標記的18F-MSP和18F-setoperone[24]。

4 診斷阿爾茨海默病的PET-CT顯像劑

4.118F-FDDNP 2-{1-[6-2-18-氟-乙基 (甲基 )氨 ]-2萘-乙叉}丙二腈,腦內老年斑沉積顯像劑,屬于放射性分子探針,是非甾類抗炎藥物甲氧萘普酸的類似物,它可以通過血腦屏障,與阿爾茨海默病(AD)患者腦內的老年斑結合,其在腦內的滯留時間明顯高于正常對照者[25]。18F-FDDNP有可能成為臨床 AD診斷和療效觀察監測的PET顯像劑。

4.25-溴-2-(4-N-11C-甲胺基苯)-苯并呋喃11C標記小分子苯并呋喃衍生物,為 β-淀粉樣蛋白(Aβ斑塊)顯像劑,屬于受體顯像劑,可早期診斷阿爾茨海默病(AD),并對 β-淀粉樣蛋白為靶點的各種治療方法進行評價[26]。

5 評價腦血流灌注的PET-CT顯像劑

5.113N標記的放射性藥物13N半衰期短(t1/2=9.96 min),因此其應用范圍受到限制,主要用于心臟和腦的血流灌注顯像。13N-NH3是一種常用的血流灌注顯像劑,在血液中清除快,進入腦組織快,在腦中滯留時間較長,可用于腦血管疾病的 PET-CT診斷。

5.215O標記的放射性藥物15O水半衰期最短(t1/2=2.05 min),其應用范圍極其有限。15O水吸入體內,與血液中的血紅蛋白結合,形成氧合血紅蛋白,隨血流進入組織血管,氧溶解在血中,在細胞內分解,再通過與細胞色素系統提供的氫離子結合,轉化為代謝水,根據15O水的代謝變化,可測定局部氧耗量和氧提取分數。15O水主要用于腦血流灌注顯像[27]。

6 前景與展望

能夠用于神經系統疾病診斷的PET-CT顯像劑還有很多種,更多的藥物正在研制和開發中。如何獲得具有特異性和靶向性的前體或分子探針,使這些終產物具有優良的理化和生物學性能,滿足臨床需要,這已成為PET-CT顯像劑的研究熱點[28]。隨著核醫學設備、核素快速標記技術、分子生物學、核化學和分子藥理學的迅猛發展,PET-CT顯像劑的研發方向逐漸轉向細胞代謝、細胞受體、細胞衰老與凋亡、核酸和基因等方面。只有使用高度特異性的放射性藥物才能使 PETCT真正發揮其臨床診斷作用,為臨床醫生提供有價值的診斷依據。PET-CT顯像劑具有廣闊的應用前景,同樣也面臨巨大的科學挑戰[29]。

[1] 王世真.分子核醫學[M].北京:中國協和醫科大學出版社,2001.391-392.

[2] 潘中允.PET診斷學[M].北京:人民衛生出版社,2005.19-22.

[3] Mankoff DA,Eary JF,Link JM,et al.Tumor-specific positron emission tomography imaging in patients:18F Fluorodeoxyglucose and Beyond[J].Clin Cancer Res,2007,52(13):3460-3469.

[4] Ung YC,Maziak DE,Vanderveen JA,et al.18F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography in the diagnosis and staging of lung cancer:a systematic review[J].Natl Cancer Inst,2007,99(23):1753-1767.

[5] Miele E,Spinelli GP,Tomao F,et al.Positron emission tomography(PET)radiotracers in oncology-utility of18 F-Fluoro-deoxyglucose(FDG)-PET in the management of patients with non-small-cell lung cancer(NSCLC)[J].JExp Clin Cancer Res,2008,27(1):52-61.

[6] Lukas BB,AlbertLJHS,David CPC,et al.18 F-FLT-PETin Ooncology:Current Status and Opportunities[J].Europ J Nucl Med Mol Imag,2004,31(12):1659-1672.

[7] 柳 曦,周乃康.PET示蹤劑18F-FLT在腫瘤學中的研究進展[J].第三軍醫大學學報,2006,28(12):1351-1353.

[8] 王榮福.放射性正電子藥物在腫瘤中的應用研究[J].實用腫瘤雜志,2006,21(1):80-83.

[9] 吳戰宏,王世真,周 前,等.18F標記氟乙基膽堿的合成與動物顯像[J].中華核醫學雜志,2005,25(3):138-140.

[10] 蔡 莉,高 碩,李彥生,等.18F-FDG與11C-MET PET顯像在神經上皮性腫瘤術前中的價值及與 Ki67相關性的比較[J].中華核醫學雜志,2006,26(1):8-12.

[11] Kagawa K,Chugani DC,Asano E,et al.Epilepsy surgery outcome in children with tuberous sclerosis complex evaluated with alpha-[11C]methyl-L-tryptophan positron emission tomography(PET)[J].Child Neurol,2005,20(5):429-438.

[12] 郭 喆,張錦明,田嘉禾,等.11C-膽堿 PET顯像鑒別肺部病變性質及探查肺轉移灶的價值[J].中華核醫學雜志,2006,26(1):13-14.

[13] Picchio M,Messa C,Giglioni B,et al.Increased[11C]choline uptake in bronchioloalveolar cell carcinoma with negative[18 F]FDG uptake PET/CT and pathology study[J].Curr Radiopharmaceut,2008,46(1):62-64.

[14] 陳 剛,王榮福.核醫學腫瘤乏氧顯像的進展[J].北京大學學報(醫學版),2006,38(3):335-337.

[15] Chang CW,Chou TK,L iu RS,et al.A robotic synthesis of[18F]FMISO[J].Appl Radi at Isoto,2007,65(4):682-686.

[16] 彭 程,汪建軍,朱 霖,等.在線 CPCU自動化合成18FMISO[J].同位素,2006,19(2):173-176.

[17] 李天然,高榮光,錢根年,等.PET-CT在神經系統疾病診斷中的應用[J].臨床軍醫雜志,2006,34(1):99-102.

[18] 張春麗,王榮福.腫瘤受體顯像[J].國外醫學放射醫學核醫學分冊,2000,24(3):124-127.

[19] 張錦明,田嘉禾,郭 喆,等.在線自動化制備多巴胺轉運蛋白顯像劑11C-β-CFT[J].中華核醫學雜志,2005,25(3):142-145.

[20] 邊艷珠,張錦明,劉懷軍,等.帕金森病模型猴11C-Raclopride多巴胺 D2受體 PET腦顯像[J].中華核醫學雜志,2005,25(3):146-148.

[21] 李 軍,侯 寧,李廣文.多巴胺 D2受體正電子示蹤劑11C雷氯必利的自動化合成及質量控制[J].中國藥學雜志,2007,42(9):706-708.

[22] 王榮福,劉 萌.活體核素示蹤神經受體研究進展[J].北京大學學報(醫學版),2007,39(5):550-554.

[23] Giovacchini G,Toczek MT,Bonwetsch R,et al.5-HT1A receptors are reduced in temporallobe epilepsy after partial volume correction[J].Nucl Med,2005,46(7):1128-1135.

[24] Isaac M.Serotonergic 5-HT2C receptors as a potential therapeutic target for the design antiepileptic drugs[J].Curr Top Med Chem,2005,5(1):59-67.

[25] 張錦明,郭 喆,田嘉禾,等.自動化合成18F-FDDNP及其生物學分布[J].中華核醫學雜志,2005,25(3):140-141.

[26] 蔣寧一.核醫學顯像在腫瘤診斷中的現狀與進展[J].醫學臨床研究,2006,23(5):798-800.

[27] 王榮福.腫瘤正電子藥物的現狀和展望[J].核化學與放射化學,2006,28(1):65-71.

[28] Miller PW.Radiolabelling with short-lived PET(positron emission tomography)isotopesusing microfluidic reactors[J].Chem Technol Biotechnol,2009,84(4):309-315.

[29] 周 克,楊 勤,向 燕.正電子放射性藥物的現狀與進展[J].西南軍醫,2005,7(2):47-48.