不同化療方案對低體重結核病患者的肝損害情況比較

李冀宏 (浙江松陽縣人民醫院 323400)

抗結核藥物大多具有明顯的肝毒性作用，也是部分患者不能完成化療療程的原因之一，尤其是低體重患者肝損害發生率高。為了進一步了解不同化療方案對這些人群的肝功能損害情況，本文對我院住院患者及專科門診就診患者中的結核病化療伴肝損害患者的病例資料進行回顧性分析，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 資料來源 1997年10月至2009年11月間在我院住院及專科就診的，體重低于45kg的結核病患者90例，納入本次研究。根據臨床癥狀及X線檢查、痰菌涂片結果確診，所有患者均為初治病例。

1.2 一般資料及分組 90例中，男12例，女78例；年齡19～68歲，平均40歲。排除既往有心、肺、肝、腎等臟器疾病史，排除其他原因引起的肝損害。按化療方案不同分為兩組。兩組一般情況相近。

1.3 肝損害診斷依據 有明確的服結核藥物史，并具備肝病臨床癥狀及體征，實驗室檢查有肝細胞損害征象，既往無肝炎病史，排除其他肝損害因素，如慢性酗酒史及HBsAg陽性者。服藥前肝功能檢查正常。

1.4 治療方案與藥物劑量 抗結核化療方案主要有：①2H3 R3 Z3 E3/4H3 R3，②2HREZ/4HR(H:異煙肼,R:利福平,E:乙胺丁醇,Z:吡嗪酰胺)。第1種治療方案的應用主要在疾控部門,為全免費治療,用法:H:0.5、R:0.6、E:1.0、Z:2.0，隔日一次晨間頓服。第2種方案用法為H:0.3，R:0.45,E:0.75,Z:1.5，每日1次。

1.5 診斷標準[1-2]化療開始時肝功能化驗為正常，在化療開始1周后，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)為2～5倍UIN(正常值上限)，總膽紅素(TBIL)正常為輕度肝損害；單項ALT達5～10UIN或ALT<5倍UIN,而TBIL在34.2～85.5μmol/L之間，為中度肝損害；ALT>5倍UIN, TBIL>85.5μmol/L者為重度肝損害。TBIL>171μmol/L,凝血酶原活動度(PTA)≤40%為重癥肝損害。

2 結果

2.1 肝損害情況 45例每日化療方案發生藥物性肝損害14例(31.1%)，45例間歇化療方案發生藥物性肝損害30例(66.7%)，兩組肝損害發生率差異有統計學意義(χ2＝11.38，P<0.01)。每日化療方案發生輕、中、重度藥物性肝損害分別為8例(8/14)、5例(5/14)、1例(1/14)；間歇化療方案發生輕、中、重度藥物性肝損害分別為10例(33.3%)、16例(53.3%)、3例(10.0%)，重癥1例(3.3%)。

2.2 治療及轉歸 出現輕度肝損害者在甘利欣護肝治療下仍可繼續抗結核治療(利福平改成利福噴丁)。中度肝損害者收住院，在嚴密觀察病情變化、護肝治療的基礎上，減少抗結核藥的用量，治療過程中每周復查肝功能1～2次，如有加重立即停藥。重度肝損害應立即停藥，同時給予甘利欣、多烯磷酯酰膽堿、門冬氨酸鉀鎂等治療。重癥者給予人血白蛋白、促肝細胞生長素等護肝，優思弗退黃，血漿置換等治療。大部分抗結核藥物性肝炎預后好，少數重型肝炎預后差。間歇化療方案組停藥9例(20.0%), 因藥物性肝炎死亡1例(2.2%);每日化療方案組停藥1例(2.2%)，藥物性肝炎均治愈。

3 討論

抗結核藥物誘導的肝損害是抗結核治療中發生的最主要的藥物不良反應[3]，它不僅增加了隨后的治療費用，而且可能導致更改治療方案，對結核病的控制非常不利。抗結核藥所致藥物性肝損害機制主要為內源性肝毒性和特異質反應[4]。前者為藥物本身對肝組織的損害，常因劑量過大或多藥聯用使毒性增強，使肝內藥物代謝酶損耗，產生有害代謝產物破壞肝細胞所致，以H、R、Z、P等最為常見；H的肼類代謝產物為聯合化療時產生肝毒性的主要因素，R的肝微粒體酶誘導作用可促使H的肝毒性對膽紅素代謝產生競爭性抑制，易使TBIL增高；H、R、Z三聯的肝毒性更大。 后者僅在少數人出現，常與劑量無關，如R、T、H等導致的過敏反應；R、H等在肝內經藥物代謝酶還原后，還產生親電子基、自由基、氧基等毒性代謝產物，與蛋白、核酸等大分子物質結合或造成脂質過氧化，破壞肝細胞膜的完整性和膜的Ca2+-ATP酶系，使細胞內外環境Ca2+的穩態被破壞，致肝細胞凋亡[5-6]。H、R等的代謝產物還可作為半抗原，誘導自身免疫紊亂[6]。

幾乎所有的抗結核藥物均有肝臟毒性，因個體反應和耐受性的差異個人出現的時間及輕重不一。有報道稱，含有“利福平、異煙肼、吡嗪酰胺”的組合化療方案，藥物性肝損害的發生率可高達38.5%，大多數報告發生率為10%～30%，少數可發生肝衰竭，甚至死亡[7]。本組采用每日化療與間歇化療抗結核方案致肝損害發生率分別為31.1%、66.7%，較常人明顯升高，提示體質消瘦的患者藥物耐受性較差；而間歇化療方案更是增加了藥物性肝損害，且損害程度較重，本研究中有1例發展成重癥肝炎，搶救無效死亡。因此，筆者認為間歇化療方案不宜用于低體重患者。

[1]肖清華,鄧澤珍,劉建湘,等. 抗結核藥物肝損害危險因素分析[J].中國抗生素雜志,2004 ,29 (2):760-761.

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[6]大部誠. 藥物性肝損害的病理[J].肝膽月萃,2000,40 (6):871-880.

[7]郭述良,羅永艾,趙鳳.抗結核藥物的嚴重反應[J].醫藥導報,2002,21 (3):145.