肝纖維化的信號轉導

陳明 張潔

(天津市南開醫院消化內科,天津 300100)

正常肝臟中,細胞與細胞、細胞與細胞外基質(extracellular matrix,ECM)之間通過信號轉導,調控肝臟細胞的結構、功能與代謝,保持各種細胞與ECM數量比例與空間位置的相對穩定。肝纖維化(hepatic fibrosis)是肝臟對各種慢性肝損傷的代償反應所形成的一種肝臟瘢痕組織,并導致ECM、細胞群和細胞因子的復雜改變[1],是慢性肝炎向肝硬化發展的重要病理過程。其中肝星狀細胞(hepatic stellate cells,HSC)的激活并轉化為肌成纖維細胞(myofibroblast,MFB)是肝纖維化發生的中心環節,活化后的HSC合成大量的ECM,過多的ECM在肝臟內不斷沉積并最終導致肝纖維化[2]。近年來肝纖維化病理機制的研究取得長足進展,逐步認識到細胞因子如何刺激HSC活化,即細胞信號轉導異常的肝纖維化分子病理。常見的細胞因子有轉化生化因子 β(TGF-β)、血小板 衍生生長因 子(PDGF)、腫瘤壞死因子 α(TNF-α)、干擾素(interferon,IFN)、結締組織生長因子(connecttve tlssue grow th factor,CTGF)、血管緊張素-Ⅱ(angtotensmⅡ,Ang Ⅱ)、白細胞介素-1(interleukin 1,IL-l)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor,IGF)等。目前認為,其中最重要的是血小板衍生生長因子(主要促進HSC增殖)與轉化生長因子β(主要促進ECM合成)。

1 PDGF信號轉導

靜止的HSC處于非增殖狀態,一旦被激活則發生增殖。盡管多種信號因子具有促進HSC有絲分裂的作用,但血小板衍生生長因子是HSC最強的促有絲分裂和促增殖的細胞因子[3]。因此,研究PDGF在HSC內信號轉導的有關途徑及機制,并對其信號轉導途徑進行干預,進而阻斷PDGF的生物學作用,已成為研究肝纖維化防治策略的重要途徑。

PDGF為異二聚體蛋白,由2條多肽鏈PDGFA、PDGF-B組成,最近還發現了另外2個組成PDGF的多肽鏈,即PDGF-C和PDGF-D。HSC被激活后PDGF和其受體(PDGF-R)的表達均上調,并且其表達也受到肝臟的內皮細胞、枯否細胞和肝細胞釋放的旁分泌信號分子的影響。PDGF-R為單鏈跨膜糖蛋白,具有酪氨酸蛋白激酶活性。PDGF與PDGF-R結合并使其發生二聚化,隨后導致內部的酪氨酸殘基磷酸化和下游一些信號通路的激活,最后誘導活化的HSC增殖。

1.1 Ras/細胞外信號調節激酶(ERK)信號通路Ras活化→ERK活化并移位入胞核→轉錄因子及C-fos基因轉錄,細胞周期蛋白D、E表達,HSC增殖。Ras為21 kDa的小G蛋白,是多種細胞內信號轉導通路的匯合點,有“分子開關”之稱。PDGF誘導Ras活化,是活化ERK信號轉導通路的必要條件。Ras結合PDGF受體后激活Raf-1、MAPK kinase-1/2和ERK-1,2。活化的ERK轉導入核內,磷酸化轉錄因子Elk-1和SAP,產生細胞增殖反應,可能是通過調節細胞周期蛋白D1和細胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin dependent inase,CDK)實現的[4]。PDGF誘導的ERK細胞內信號途徑是HSC活化和增殖的主要方式。肝臟受損時可明顯上調HSC中PDGF-Rβ。PDGF-BB還可通過ERK途徑誘導活化的HSC分泌血管內皮生長因子(vascular endothelial grow th factor,VEGF),間接促進內皮細胞的生長和增殖,從而促進了肝纖維化的形成。

1.2 磷脂酰肌醇-3激酶(PI-3K)/絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶B(Akt)信號通路 PI-3K活化→產生第2信使→PDK。PKB激活→HSC增殖、遷移。PI-3K途徑是另一條由PDGF激活的信號通路[5],此激酶家族有多種類型,與PDGF信號轉導相關的為PI-3K A型,PI-3K激活后,除自身磷酸化以外,主要的效應是產生PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3等第2信使向下游傳遞信號。其中,蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)是主要的下游信號分子。第2信使PI(3,4)P2和PI(3,4,5)P3可與PKB結合而將其激活;活化的PKB調節P70s6k,GSK3,Bc1-2等活化產生細胞效應,可促進HSC增殖和遷移,并聚集于炎癥區。Zhou等[6]研究發現姜黃素能通過阻斷PI3K/Akt信號顯著抑制PDGF引起的體外培養的活化 HSC增殖。PDGF-AA-PDGF-AB及 PDGFBB均可激活PI-3K,以PDGF-BB的作用最強。

1.3 黏著斑激酶(FAK)信號通路 FAK是黏著斑復合物的一部分。黏著斑為整合素介導的細胞與ECM黏附的一種復合物結構,在細胞與有ECM的黏附和細胞的運動游走中發揮重要作用。PDGF誘導的 HSC增殖依賴于細胞黏附及 PDGF-Rβ和FAK通過活化的小G蛋白Ras的偶聯。研究表明,在PDGF誘導的HSC增殖反應中,FAK定位于PI3K的上游,用FAK的顯形失活形式(Ad-FAK-CD)阻斷FAK活性可明顯抑制HSC增殖和PI3K活性[7];并且PDGF對HSC的增殖信號可通過FAK/PI3K/Akt/p70S6K途徑傳遞,當HSC中p70S6K的活性被LY294002或雷帕霉素阻斷時,細胞周期蛋白D1和D3的磷酸化就被阻斷,HSC的增殖也被抑制[8]。

1.4 PDGF信號的自身調節 HSC中PDGF信號能通過產生自身的抑制劑調節其信號轉導。研究[9]表明,PDGF在誘導HSC增殖的同時也誘導高水平阻礙其增殖效應的前列腺素E2(PGE2)和 cAMP的產生;磷酸二酯酶抑制劑己酮可可堿可通過增加cAMP水平從而降低PDGF誘導的ERK的激活、有絲分裂的發生、c-fosm RNA的表達和胞質的Ca2+濃度而發揮對HSC增殖的抑制作用[10]。

2 TGF-β信號轉導

TGF-β與 TβR 結合→R-Smad活化→R-Smad與Co-Smad結合成多聚體并轉位入胞核→靶基因轉錄。脊椎動物的轉化生長因子β共有3種:TGFβ1,TGFβ2 和 TGFβ3,肝臟含量最高且具有生物活性的是TGF-β1[11]。TGF-β受體(transforming grow th factor beta receptor,TβR)分為 3類,TGF-βI型受體-II型受體和Ⅲ型受體,它們是具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的膜受體。TGF-β信號通路關鍵的信號傳導分子為胞質蛋白Smad[12-13]。Smad至少有8個成員,即Smad1～8,根據其功能分為3類:第1類膜受體激活Smad(R-Smad),有Smad 1、2、3、5、8;第 2 類通用型 Smad(co-Smad),只有Smad4,可與其他Smad結合形成穩定的異源多聚體,轉位入胞核調節靶基因轉錄;第3類抑制性Smad(I-Smad)有Smad 6、7,可與R-Smad競爭性結合受體,阻止 R-Smads磷酸化,或抑制Smad多聚體形成從而阻斷TGF-β的信號。

胞外激活的TGF-β首先與細胞膜表面II型受體(TβR II)結合形成異二聚體。其胞內段ser/Thr激酶即被活化,進而I型受體(TβR I)與異二聚體結合組成受體異聚體復合物,并將細胞信號傳向細胞內轉導。受體異聚體復合物與R-Smad結合使其磷酸化而激活,激活的R-Smad與co-Smad結合成多聚體轉位入胞核。Smad多聚體在胞核內可與特定的DNA序列CAGAC或AGAC結合(稱為Smad結合元件,SBEs)調控靶基因表達,但這種直接的DNA結合活性很低,更重要的作用是與胞核輔激活蛋白或輔阻遏蛋白結合調節靶基因轉錄[14]。

TGF-β是 HSC活化、增殖必需的調節因子[15-16]。在 HSC內,Smad 3、Spl共同結合于a2(I)膠原基因序列的-313-255位點,該位點具有很強的增強子活性,使膠原基因轉錄明顯增加。TGF-β在肝損傷的不同時期也有不同的效應[17],急性肝損傷時,HSC分泌 TGF-β增加,促進α 2(I)膠原基因轉錄,HSC內Smad 2以自分泌方式活化,隨后誘導Smad 7表達,Smad 7與Smad 2結合并終止TGF-β的信號轉導,是TGF-β信號的負反饋調節。但在慢性肝損傷,HSC轉化為MFB后Smad 2持續磷酸化,Smad 7表達水平低下,不能有效抑制TGF-β的信號傳遞[18]。Smad 2持續活化及Smad 7水平低下可能是慢性肝損傷向肝纖維化進展的原因之一。研究[19]顯示,動物肝纖維化往往伴隨血清及組織TGF-β增加,HSC數量進行性增多,Smad 3 mRNA表達顯著增高,初期Smad 7則升高、中晚期進行性下降,提示肝纖維化發生發展與 TGFβ-Smad信號通路密切相關。

2.1 MAPK信號轉導通路 細胞絲裂原活化蛋白激酶(mitogen.activated protein kinase,MAPK)途徑是HSC中又一個細胞內信號轉導通路。MAPK蛋白家族包括細胞外信號調節激酶(extracellular regulated kinase,ERK)、C-jun氨基末端激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)和p38。氧化應激也是激活MAPK通路的一大因素。活化的MAPK將信號轉導人核內,能使多種轉錄因子磷酸化,隨后發生一系列的細胞反應,包括細胞的增殖、轉化以及調節一些特異性的代謝途徑[20]。TGF-β激活MAPK信號轉導通路,并進一步導致Smad3與Smad2的連接部位磷酸化,促進Smad3和Smad4復合體的形成及轉位入核而發揮作用[21]。TGF-β可不依賴TGF-β/Smad 2,由p38 MAPK途徑直接激活Smad 3,使其磷酸化,最終可導致ECM 的沉積。

2.2 PI3K/AKT通路 研究[22]表明,PI3K信號轉導通路可以被 TGF-β調節。Bakin等[14]在實驗中發現PI3K的抑制劑LY294002,可以阻止TGF-β1誘導的Smad2磷酸化反應,表明Smad蛋白也可能是PI3K/AKT通路的一個靶點。

TGF-β是一種高活性、多功能生物信號分子,其主要生物學作用[23]有:(1)抑制大多數細胞的增殖,但能促進某些間質細胞的增殖;(2)免疫抑制作用。對免疫活性細胞的表型、增殖、分化和細胞因子的產生具有調節作用;(3)促進ECM合成,調節膠原生成和組織修復;(4)誘導細胞分化。

3 血管緊張素Ⅱ信號轉導

肝纖維化時,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)信號被激活,通過促進HSC的活化、增殖,促使細胞外間質大量積聚,在肝纖維化的形成中發揮重要作用[23]。AngⅡ需要與細胞膜上特異性AngⅡ受體(ATR)結合后才能發揮作用,AngⅡ受體分為AT R1、AT R2、ATR3和 ATR44種亞型,AngⅡ主要作用于AT R1和ATR22種亞型,而活化HSC主要表達AT R1。研究表明,AngⅡ主要作用于ATR1和AT R22種亞型,而活化HSC主要表達AT R1。研究表明,AngⅡ與AT R1結合后,通過使c-Jun和ERK1/2磷酸化及細胞內Ca2+濃度升高發揮其促進HSC增殖的作用;此外,AngⅡ也可激活NADPH氧合酶,通過NADPH氧合酶誘導產生活性氧簇(ROS),再由ROS激活Akt、絲裂源活化蛋白激酶(MAPK)等信號通路促進活化HSC的增殖。

4 過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptor,PPAR)介導的信號轉導

PPAR是一類新的固醇類激素受體,可被脂肪酸及代謝產物激活。它是一種轉錄因子,激活后能與基因調控區的PPAR反應元件結合調節基因的轉錄,與細胞分化、增殖及凋亡有密切關系。PPAR-γ在活化的HSC表達下調,并且其表達下調與HSC的活化增殖密切相關,當PPAR-γ過表達時HSC的增殖及膠原合成明顯抑制[24];而PPAR-β則表現出相反的特性,其在活化HSC中的表達增加并促進HSC增殖[25]。最近的研究[26]發現,活化HSC中PPAR-γ表達的下調伴隨PDGF信號的活化,當阻斷PDGF信號后可明顯升高PPAR-γ的表達并抑制活化HSC的增殖。所以,PPAR通路可抑制HSC的活化,延緩肝纖維化形成。

5 瘦素信號轉導

瘦素(leptin)是ob基因編碼的一種分泌蛋白質,leptin與受體結合后,可影響機體許多生理系統和代謝途徑,具有廣泛的生物學效應。研究[20-21]顯示,leptin與肝纖維化具有密切關系,其促HSC增殖效應幾乎與PDGF一樣有效。作為新近發現的肝纖維化形成因子,對其生物學作用和信號轉導的研究已受到廣泛的關注。Janus激酶(JAK)/信號轉導子和轉錄激活子(STAT)途徑是leptin的主要信號轉導途徑,leptin與受體結合后引起 JAK1、JAK2及受體胞質區磷酸化,進一步使下游胞質蛋白STAT磷酸化,STAT磷酸化后轉入核內,調控相應基因的表達,激活靶基因轉錄促使細胞生長和分裂[30]。

越來越多的研究表明leptin是一種多功能細胞因子。阻斷leptin介導的信號轉導途徑有可能為肝纖維化的治療開辟一條新道路。

6 整合素信號通路

整合素與受體RGD序列結合→FAK、She活化→激活多條信號通路→介導細胞-ECM及細胞-細胞之間的信息交流。整合素(integrin)屬于跨膜糖蛋白受體家族分子,有α、β兩種亞基,目前已發現19種α亞基和8種β亞基,可組合成25種整合素分子。整合素的配體有3類:ECM成分(包括纖維連接蛋白,玻連蛋白,層黏連蛋白等),免疫球蛋白類黏附分子,如細胞間黏附分子(ICAM)、血管細胞黏附分子(VCAM)及血清游離蛋白分子(如血清纖維蛋白原)。整合素可識別配體上特定的RGD序列(精-甘-天冬氨酸基序)而結合,然后激活黏著FAK通路和She通路。FAK活化后與Sre家族激酶形成信號轉導復合物,繼而通過與樁蛋白(paxillin)、Grb2、Cas(Crk 結合位點)、PI-3K 、MAPK 、ERK 、JNK 等信號分子結合激活多條信號轉導通路。

整合素在肝纖維化中的作用主要是作為“橋梁”介導細胞與ECM之間的相互作用,形成細胞基質及細胞-細胞之間復合物,經 Ras途徑激活MAPK調節 HSC的增殖、收縮、黏附及遷移;同時,肝竇內皮細胞整合素表達增加、FAK活性增加與肝竇毛細血管化有關。因此,整合素信號通路的效應主要是調節細胞與其外周環境之間的相互作用,對整合素信號轉導的深入研究可能發現干預肝纖維化的重要靶點[31]。

7 wnt信號通路

經典wnt信號通路,即wnt/t3-catenin信號通路。當wnt蛋白與其細胞表面受體Frizzled家族跨膜蛋白結合,wnt信號途徑被激活時,Frizzled激活散亂蛋白(Dsh/Dv1),Dsh再激活下游因子GSK-3p結合蛋白(GBP),激活的GBP能識別并抑制GSK-3β的磷酸化活性,使GSK-3β不能磷酸化β-catenin,使β-catenin在胞質內穩定的累積,與核內含有高遷移基團框(HMG—B0X)的轉錄因子淋巴細胞增強因子/T細胞因子(LEF/TCF)家族成員結合,導致與轉錄抑制因子Groucho的結合親和力下降,從而解除抑制作用而啟動靶基因的轉錄。

在目前已發現的wnt蛋白中,有一些不產生內源性 β-catenin積累信號的 wnt,包括 wnt5a、wnt11等,通過其它方式轉導信號,稱為非經典wnt信號。

由于wnt通路參與腎、肺纖維化及皮膚瘢痕形成等病理過程,故推測wnt通路在肝纖維化的形成中有一定的作用[32]。

7.1 wnt信號通路分子在肝臟中的表達 最近Zeng等[33]研究了wnt信號通路相關分子在小鼠肝臟及分離的肝細胞和肝非實質細胞中的表達水平,發現成熟的小鼠肝臟中有11種wnt基因的表達。在小鼠靜止及活化的HSC中有15種wnt基因的表達和7種Frizzled基因的表達。wnt信號通路分子在肝臟中的表達包括經典通路分子及非經典通路分子,表明經典及非經典wnt通路可能均參與肝臟的病理生理過程。

7.2 wnt通路可促進成纖維細胞的生長 應用DNA微陣序列,比較大鼠靜息和活化狀態下HSC的31100個基因表達情況,發現活化狀態下的HSC中wnt受體 frizzled-2蛋白、wnt4基因、wnt5基因表達上調。也有學者研究發現wnt經典信號轉導通路中的wnt3a基因、wnt10b基因,非經典信號轉導通路中的wnt4基因、wnt5a基因,Fz-1,Fz-2以及受體LRP6和Ryk在活化的HSC中的表達量是靜息狀態HSC的3～12倍,同時活化的HSC核內的β-catenin、Tcf表達明顯增加,通過測定核內 β-catenin和Tcf啟動子活性可以反映wnt信號轉導通路水平。wnt1可以促進 Tcf啟動子活性,而Chibby(可以阻止 β-catenin和 Tcf相互作用的蛋白)、DKK-1(Dickkopf)可以抑制其激活,與此同時DKK-1的高表達可以增加HSC的凋亡和改善小鼠肝纖維化癥狀[35]。

總之,肝纖維化發病機制的研究取得了很多進展。目前明確 HSC的活化是肝纖維化的始動環節,慢性肝病進展至肝纖維化是一個有多種細胞因子、多種細胞信號轉導通路參與的復雜的全身性病理過程,隨著研究的不斷深入,目前已有許多新的信號通路逐漸被發現和探索。盡管對細胞因子激活HSC的信號轉導途徑已有所了解,但還遠未能搞清其作用機制。細胞因子的信號轉導非常復雜,一條信號轉導通路可被多種細胞因子激活,一種細胞因子也可激活多條信號轉導通路;細胞因子的信號在轉導過程中又受到多種因素的調控,形成錯綜復雜的信號傳輸網絡,共同介導慢性肝損傷至肝纖維化的漫長病理過程。雖然每種細胞信號傳導通路的作用細節尚未完全闡明,但可以肯定的是,單一細胞因子或單一信號通路的激活并不足以啟動肝纖維化病變的發展。眾多的促纖維化細胞因子分別經TGFβ-Smad、MAPK 、Rho-ROCK,PI-3K 等信號通路將刺激信號傳遞至效應細胞,使其靶基因轉錄增加,產生肝細胞壞死、再生,膠原合成等,最終引起肝纖維化甚至肝硬化。針對肝纖維化細胞信號傳導通路的研究不僅有助于更深入地探討肝纖維化發病的分子機制,也為肝纖維化防治研究提供了更多可能有效的干預環節。

1 T sukada S,Parsons CJ,Rippe RA.Mechanisms of liver brosis[J].Clinica Chimica A cta,2006,364(1-2):33-60.

2 孫嫵弋,魏 偉.肝星狀細胞信號轉導機制及可能的抗肝纖維化藥物作用新靶點[J].中國藥理學通報,2006,22(12):1433-1438.

3 郝禮森,張曉嵐.肝星狀細胞增殖過程中的信號轉導及可能的抗肝纖維化治療靶點[J].臨床肝膽病雜志,2009,25(1):63-67.

4 T sukada S,Parsons CJ,Rippe RA.Mechanisms of liver fibrosis[J].Clin Chim Acta,2006,364(1-2):33-60.

5 Reichard JF,Petersen DR.Involvement of phosphatidylinositolkinase and extracellular-regulated kinase in hepatic stellate cell an tioxidan tresponse and mvofibroblastic transdifferentiation[J].A rch Biochem Biophy s 2006,446:111-118.

6 Zhou Y,Zheng S,Lin J,et al.The interruption of the PDGF and EGF signaling pathways by curcumin stimulates gene expression of PPARgamma in rat activated hepatic stellate cell invitro[J].Lab Invest,2007,87(5):488-498.

7 CarloniV,Defranco RM,Caligiuri A,et al.Cell adhesion regulates platelet-derived growth factor-inducedM AP kinase and PI-3 kinase activation in stellate cells[J].Hepatology,2002,36(3):582-591.

8 Gabele E,Reif S,T sukada S,et al.The role ofp70S6K in hepatic stellate cell collagen gene expression and cell proliferation[J].Jbiol Chem,2005,280(14):13374-13382.

9 Mallat A,Gallois C,Tao J,et al.Platelet-derived g rowth facto r-BB and thrombin generate positive and negative signals for humanhepatic stellate cellproliferation.Role of a prostaglandin/cyclicAMP pathway and crosstalk with endothelin receptors[J].J Biol Chem,1998,273(42):27300-27305.

10 Koide S,Kobayashi Y,Oki Y,et al.Prostaglandin E2 inhibits platelet-derived growth factor-stimulated cell proliferation through a prostaglandin E receptor EP2 subty pe in rat hepatic stellate cells[J].Dig Dis Sci,2004,49(9):1394-1400.

11 王連升,陳穎偉,李定國 TGFB1信號與肝纖維化[J].國外醫學?消化系疾病分冊,2004,3:142-144.

12 Gressner AM,W eiskirchen R.Modem pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF-beta as major players and therapeutic targets[J].J Ceff Mol Med,2006,10:76-99.

13 孫校男,王先開,婁國強.Smad蛋白與肝纖維化[J].國外醫學?流行病學傳染病學分冊,2005,4:243-246.

14 黃文林,朱孝峰.信號轉導[M].北京:人民衛生出版社,2005,208-209.

15 Liu X,Hu H,Yin JQ.Therapeutic strategies against TG F-beta signaling pathway in hepatic fibrosis[J].Liver Int,2006,26:8-22.

16 梁增文 李德民,張國,等.人纖維化肝組織中Smad蛋白的表達及其意義[J].臨床內科雜志,2004,9:635-637.

17 WeiJ,Chang QY,Wen BL,et al.Blockage of transforming growth factor b receptors prevents progression of pig serum-induced rat liver fibrosis[J].World l Gastroenterol,2004,11:1634-1638.

18 張 國,王天才,唐望先,等.肝纖維化大鼠星狀細胞 Smad3、Smad7基因表達差異的研究[J].華中科技大學學報(醫學版),2002,1:33-36.

19 Dooley S,Hamzavi J,Breitkopf K,et al.Smad7 prevents activation of hepatic stellate cells and liver fbrosis in rats[J].Gastroenterology,2003,125:178-191.

20 Johnson GL,Lapadat R.Mitogen-activated protein kinase pathways mediated by ERK,JNK,and p38 protein kinases[J].Science,2002,298(5600):1911-1912.

21 Furukawa F,Matsuzaki K,Mori S,et al.p38 MAPK mediates fibrogenic signal through Smad3phosphorylation in rat myofibroblasts[J].Hepatology,2003,38:879-889.

22 Dupont J,McNeilly J,Vaiman A,et al.Activin signaling pathway s in ovine pituitary and LbetaT2gonadotrope cells[J].Biol Reprod,2003,68:1877-1887.

23 俞蕾敏,呂 賓.TGF-βsmad信號轉導通路與肝纖維化的關系[J].國際消化病雜志,2008,28(5):397-400.

24 Bataller R,Gabele E,Parsons CJ,et al.Systemic infusion of angiotensinⅡexacerbates liver fibrosis in bile ductligated rats[J].Hepatology,2005,41(5):1046-1055.

25 Bataller R,Schwabe RF,Choi YH,et al.NADPH oxidase signaltransduces angiotensinⅡin hepatic stellate cells and is critical inhepatic fibrosis[J].J Clin Invest,2003,112(9):1383-1394.

26 Liu J,Gong H,Zhang ZT,et al.Effect of angiotensinⅡand angiotensinⅡtype 1 receptor antagonist on the proliferation,contraction and collagen synthesis in rathepatic stellate cells[J].Chin Med J(Engl),2008,121(2):161-165.

27 Yang L,Chan CC,Kwon OS,et al.Regulation ofperoxisome proliferator-activated receptor-gamma in liver fibrosis[J].Am J Physiol GastrointestLiver Phy sio,2006,291(5):902-911.

28 Hellemans K,Michalik L,Dittie A,et al.Peroxisome proliferator-activated receptor-beta signaling contributes to enhanced proliferation ofhepatic stellate cells[J].Gastroenterology,2003,124(1):184-201.

29 Lin J,Chen A.Activation ofperoxisome proliferator-activated receptor-gamma by curcumin blocks the signaling pathways for-PDGF and EGF in hepatic stellate cells[J].Lab Invest,2008,88(5):529-540.

30 Ahima RS,Osei SY.Leptin signaling[J].Physiol Behav,2004,81(2):223-241.

31 宣紅萍,劉成海.整合素在肝纖維化中的作用[J].世界最新醫學信息文摘,2004,1:964-966.

32 孫利兵,王尉平,顧振綸,等.wnt信號轉導通路與肝纖維化[J].中國藥理學通報,2008,24(7):861-864.

33 Zeng G,Awan F,Otruba W,et al.W nrer in liver:expression of W nt and frizzled genes in mouse[J].Hepatology,2007,45:195-204.

34 Jiang F,Parsons CJ,Stefanovic B.Gene expression profile of quiescentand activated rathepatic stellate cells implicatesWnt signaling pathway in activation[J].Hepatol,2006,45(3):401-409.

35 Cheng JH,She HY,Han YP,et al.Wntantag onism inhibits hepatic stellate cell activation and liver fibrosis[J].Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,2008,294(1):39-49.