丹紅注射液對急性腦梗死患者療效及血清MMP－9的影響

郭 銳 趙高峰 封 臻 郝麗麗

鄭州市中醫院腦病一科 鄭州 450007

腦缺血后腦組織局部過度的炎癥反應是造成腦損傷的主要原因之一，阻斷腦缺血后的炎癥級聯反應是改善缺血后腦損傷的策略。實驗研究表明［1］，丹紅注射液可抑制血小板的活化，減少GPⅡb／Ⅲa受體的激活，從而減少血小板聚集，有效改善腦血流。還有實驗結果顯示［2－3］，丹紅注射液可顯著降低血清hs－CRP水平，可能因直接抑制了血管壁的炎癥反應 。但丹紅注射液對血清基質金屬蛋白酶－9的影響尚不清楚。本研究旨在觀察丹紅注射液對腦梗死患者炎癥標志物基質金屬蛋白酶－9（matrix metalloproteinase－9，MMP－9）水平的影響，并探討丹紅注射液對急性腦梗死患者的療效及其作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 自2006－02～2009－06我科收集的40例腦梗死患者，均為發病48h內入院。診斷標準：符合1995年全國第4屆腦血管病學術會議制定的診斷標準［4］，經頭CT或頭MRI證實診斷。排除標準：年齡≥80歲；心腎功能不全或肝臟疾病；凝血功能障礙；患各種急慢性炎癥、腫瘤或免役系統疾病者；應用炎癥抑制劑或免疫抑制劑者。符合標準患者40例，采用隨機數字表將患者隨機分為對照組和丹紅注射液組，丹紅注射液組20例，其中男12例，女8例，年齡45～79歲，平均（61.72±12.38）歲，發病時間（1.24±0.38）d，頸動脈彩色超聲示動脈粥樣硬化斑塊或（和）狹窄17例，高血壓病史16例，糖尿病史5例，高脂血癥史5例。對照組20例，男13例，女7例，年齡45～79歲，平均（62.54±11.86）歲，發病時間（1.37±0.25）d，頸動脈彩色超聲示動脈粥樣硬化斑塊或（和）狹窄16例，高血壓病史14例，糖尿病史6例，高脂血癥史6例。2組年齡、性別、是否有高血壓病、糖尿病、高脂血癥、頸動脈斑塊或（和）狹窄、發病時間等一般臨床資料差異無統計學意義。

1.2 研究方法 采用隨機單盲對照的方法研究。根據治療方案的不同將患者分為對照組及治療組（丹紅注射液組）。治療組：采用丹紅注射液 （倍通，濟南步長制藥有限公司生產，批號：071248）40mL加入5%葡萄糖或生理鹽水250 mL，1次／d靜滴；對照組用復方丹參注射液40mL加入5%葡萄糖或生理鹽水250mL，1次／d靜滴。余基礎治療相同。14d為1個療程。

1.3 監測指標及神經功能評分

1.3.1 血液檢查：2組患者分別于第1天（治療前）、治療后14d，應用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清 MMP－9水平（上海產511酶標分析儀進行分析，試劑盒購于武漢博士德生物工程有限公司）。

1.3.2 神經功能缺損程度評分：采用美國國立衛生研究院卒中量表（Natinal Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）及日常生活活動量表Barthel指數（Barthel Index，BI）的評分標準，對2組患者于入院時及2周時進行神經功能缺損評分。

1.3.3 不良反應：觀察在治療過程中是否出現過敏或出血等不良反應。

1.4 統計學方法 使用SPSS 11.0統計軟件進行統計分析。符合正態分布的樣本間差別采用t檢驗。樣本的構成比采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 丹紅注射液對血清 MMP－9水平和神經功能缺損程度評分的影響 各組入院時神經功能缺失程度評分與2周后相比，差異有顯著性（P＜0.01），丹紅注射液組優于對照組（P＜0.05）。治療后2組血清 MMP－9水平下降，與對照組相比，丹紅注射液組下降更明顯（P＜0.05）。

表1 各組不同時期血清MMP－9水平（pg／ml）及神經功能缺失程度評分 （）

表1 各組不同時期血清MMP－9水平（pg／ml）及神經功能缺失程度評分 （）

注：與治療前相比，△P＜0.01；與對照組相比，*P＜0.05

組別 治療前治療后MMP9－1 NIHSS1 BI1 MMP9－2 NIHSS2 BI2對照組 310.25±24.98 10.50±2.91 66.75±10.67 220.12±16.57△ 4.15±2.09△ 76.75±8.56△丹紅注射液組 310.91±20.42 10.10±2.83 70.00±9.46 190.25±14.78*△ 6.35±3.18*△ 89.50±10.1*△

2.2 不良反應 丹紅注射液組患者有2例在輸注過程中出現面紅、心悸，考慮與靜滴速度過快有關，慢滴后癥狀消失。

3 討論

再灌注損傷在腦缺血損傷中起著重要作用，腦缺血后釋放大量的興奮性氨基酸，介導 Na＋、Ca2＋、H2O大量內流，造成細胞毒性腦水腫并激發一系列瀑布樣病理生理過程：炎癥遞質釋放，大量自由基生成，損傷血管內皮，通過蛋白激酶激活、脂質過氧化反應破壞細胞膜以及細胞器膜，使細胞發生水腫、破壞線粒體引起能量衰竭，神經元細胞壞死，神經結構與功能的損傷、壞死［5］，使神經功能喪失。蛋白滲出微血管外產生血管源性腦水腫，主要是由于病灶局部腦組織間液中Ca2＋、H＋、K＋、腺苷的升高；血管內皮細胞釋放的血管活性因子如ET、TXA2；機體產生的炎癥遞質共同導致血管進一步收縮、血管阻力及血腦屏障通透性增加，發生腦水腫、腦組織能量耗竭、興奮性氨基酸釋放等一系列級聯反應進一步加重腦損傷壞死［6－7］。

MMP－9是明膠酶的一種，主要由中性粒細胞和巨噬細胞合成與分泌，以前酶原（78～82KD的形式合成，并以無活性酶原形式分泌，在體內主要參與降解細胞外基質 （extracellular matrix，ECM）所需的鋅依賴性酶；ECM與細胞和組織的結構完整性有關；是維持血管壁功能的重要結構。研究證實，在腦組織中MMP－9主要由腦血管內皮細胞合成，近年發現星形細胞小膠質細胞及浸潤的中性粒細胞也能達到MMP－9。在腦缺血再灌注后缺血周邊區血管內皮細胞、中性粒細胞內可檢測到 MMP－9表達，且 MMP－9的表達與血腦屏障的通透性增加一致［8－9］。研究還發現 MMP－9與腦缺血和缺血再灌注、頸動脈斑塊［8］關系密切；且與梗死體積呈正相 關［10－11］

丹紅注射液主要由丹參和紅花兩種藥效成分組成，其有效成分有丹參酮、丹參酚酸、紅花黃色素，有較強的抗血小板聚集和降低血液黏滯度的作用。其藥理機制包括：抑制磷酸二酯酶，升高紅細胞、血小板環磷腺苷濃度，抑制血小板過度激活，減少血小板黏附、聚集，增強紅細胞的變形能力；顯著降低血漿血栓素B2（TXB2）水平，提高纖維蛋白的溶解活性，抑制血栓形成；興奮前列環素合成酶活性，使前列環素生成增多，擴張外周血管；消除氧自由基，拮抗Ca2＋內流，抑制脂質過氧化，穩定細胞膜功能［12－13］

本研究結果顯示，對急性期腦梗死患者，與傳統藥物丹參相比，丹紅注射液可使腦梗死患者的神經功能缺損評分明顯好轉（P＜0.05）。在治療過程中未出現嚴重不良反應，可見丹紅注射液治療急性腦梗死安全性好，療效確切，具有臨床使用價值。

此外，本研究結果顯示，丹紅注射液治療后血清 MMP－9水平及神經功能缺損評分較低，臨床療效優于對照組，其原因可能歸因于丹紅注射液對血小板黏附、聚集的抑制；對外周血管的擴張以及對氧自由基的清除和脂質過氧化的抑制作用，從而改善微循環，增加梗死區及其周圍半暗帶血液供應，增加腦血流量和供氧量，促進神經細胞功能恢復。

此外，由于丹紅注射液治療組血清MMP－9水平較對照組明顯降低，推測直接抑制腦梗死后的炎癥反應可能是丹紅注射液發揮腦保護作用的機制之一。由于本組患者例數少，觀察時間短，需要大規模或基礎研究證實此結論。

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