參松養心膠囊治療心律失常隨機對照試驗的系統評價

何穗智,高學東,魏 聰、4,歐順云,鄧卓燊,劉素芳,曾百樂,吳偉康 ,賈振華、4

(1.中山大學公共衛生學院/預防醫學研究所醫學統計與流行病學系,廣東中山 ;2.中山大學中西醫結合研究所,廣東廣州 510080;3.河北以嶺醫藥研究院,河北石家莊 050035;4.國家中醫藥管理局重點研究室(心腦血管絡病),河北石家莊 050035)

心律失常十分常見,發生于器質性心臟病的心律失常嚴重影響生活質量,甚則引起猝死。據統計,患病率在療養院中占 70%～80%,在心血管病區占50%。目前心律失常的治療手段主要有藥物、射頻消融治療和置入性設備。近年來,非藥物治療取得一定療效,但系有創治療,由于適應證、并發癥、醫療條件的限制且價格昂貴等原因僅部分患者受益。室性早搏西藥療效欠佳,陣發性房顫缺乏長期有效藥物,緩慢性心律失常尚無西藥治療,且多數抗心律失常西藥有致心律失常,甚至增加死亡率。無論是Ⅰ類(阻滯鈉通道)與Ⅲ類(阻滯鉀通道),還是Ⅱ類(β受體阻滯劑)與Ⅳ類(阻滯鈣通道),或是洋地黃類,幾乎所有藥物在一定條件下均可導致心律失常[1],應用 Holter檢測 ADD致心律失常發生率為10%,電生理檢查該發生率達 20%以上[2],這使得西藥抗心律失常面臨“兩難”窘境。中藥治療心悸(心律失常)副作用小,有悠久歷史和豐富經驗,近年在病因病機和方藥研究方面取得一定進展。但也有學者指出其存在的不足:中藥抗心律失常的機制不甚明了,缺乏大樣本前瞻性臨床研究,缺乏系統研究、公認有效的抗心律失常中成藥,亟需療效確切、用藥安全抗心律失常新藥。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以現有已發表的參松養心膠囊治療心律失常療效及不良反應的隨機對照試驗為研究對象。檢索電子資料數據庫 Cochrane心血管組、MEDLINE(2005～2007)、PubMed(2005～2007)、CBM(2005～2007)、中國期刊全文數據庫(CNKI,2005～2007)、萬方數據庫(2005～2007)、全國重要會議論文文摘數據庫(2005～2007)。英文檢索詞為:ShensongYangxin、Shensongyangxin、SSYX、Mexiletine、Coronary heart disease、VPB等。中文檢索詞為:參松養心膠囊、慢心律、心律平、胺碘酮、倍他樂克、室性早搏、心律失常等。

1.2 納入標準

①文獻必須是隨機對照試驗(randomized controlledtrial,RCT);②診斷標準參照國家或國際制定的心律失常標準;③文獻中治療組干預措施為參松養心膠囊(由河北石家莊以嶺藥業股份有限公司生產),以慢心律、心律平、胺碘酮、倍他樂克為陽性對照。

1.3 剔除標準

①文獻未設對照組;②治療組干預措施除參松養心膠囊外,還施行了對照組未使用的其他治療方法;③文獻試驗設計不嚴謹(如診斷及療效判定標準不規范、樣本資料交代不清或不全等);④統計方法不恰當;⑤重復發表的文獻或出現重復的數據文獻。

1.4 文獻質量評價和資料提取

由 2位研究者獨立閱讀符合納入標準的文獻全文,并按統一的質量評價表進行評價:①隨機方法是否正確;②是否采用盲法;③是否做到分配隱藏;④有無失訪或退出,如有失訪或退出時,是否采用意向治療(ITT)分析。所有質量標準均滿足者,發生選擇性偏倚、實施偏倚、損耗性偏倚和測量偏倚的可能性最低,評為 A級;如其中任何 1條或多條質量評價標準僅部分滿足(或不清楚),則該研究存在相應偏倚的可能性為中等,評為 B級;如其中任何 1條或多條完全不滿足(未使用或不正確),則該研究存在相應偏倚的高度可能性,評為 C級。由 2名評價員獨立檢索并提取資料,意見不一致時通過討論解決。

1.5 統計學處理

采用 RevMan 4.2.10軟件驗證所得結果并做森林圖和漏斗圖。

2 結果

2.1 文獻檢索結果及質量評價

2.1.1 一般資料 檢索收集到相關文獻 102篇,其中英文文獻 2篇,發表時間為 2005年至 2007年 10月,排除了動物實驗、非隨機對照試驗、個案報道、綜述及專家的討論等,通過閱讀全文,最終納入以慢心律、心律平、胺碘酮、倍他樂克等西藥為陽性對照的 RCT 31篇,參松養心組 1609例,對照組1404例,共 3013例。

2.2 有效率

2.2.1 臨床療效有效率的分析與評價 有效率:以有效(包括顯效和有效)、無效(包括無效和加重)為判效指標進行 Meta分析,比較 2組的療效。28個研究報告了臨床療效有效率[3～20],28項研究間的異質性較大(P<0.05),因此采用隨機效應模型,OR(random)=1.86,95%CI[1.37,2.52](P<0.01),見圖1,漏斗圖見圖2。以單一慢心律為陽性對照、病種均為室性早博的 7個研究做 Meta分析,OR=3.07,95%CI[1.30,7.21](P<0.05)。

圖1 參松養心膠囊治療心律失常的臨床療效有效率 OR森林圖

2.2.2 心電圖療效有效率 9個研究報告了心電圖療效有效率,OR(fixed)=1.76,95%CI[1.24,2.50](P<0.01)。

2.3 顯效率

臨床療效顯效率:23個研究報告了臨床顯效率,OR(fixed)=1.34,95%CI[1.12,1.61](P<0.01)。心電圖療效顯效率:9個研究報告了心電圖顯效率,OR(fixed)=1.23,95%CI[0.88,1.73](P>0.05),沒有統計學意義。

2.4 心臟不良反應

23篇論文報告不良反應,對照組 1115例中心臟不良反應發生率 5.38%,共 60例,其中包括房室傳導阻滯 22例,竇緩 23例,Q-T間期延長 7例,竇速 2例,血壓下降 2例,心衰加重 2例,不完全右束支傳導阻滯 1例,室內傳導阻滯 1例,參松養心組1221例,心臟不良反應發生率為 0。

圖2 參松養心膠囊治療心律失常的臨床療效有效率OR漏斗圖

3 討論

上述結果為深入探討參松養心膠囊治療心律失常的應用研究奠定了基礎,作為初步的研究結果臨床研究由于受到納入文獻樣本量小等質量的限制,其臨床療效有待高質量的大樣本、隨機、雙盲、陽性藥或安慰劑對照循證醫學研究進一步證實,并有待通過心臟電生理等多種現代實驗技術開展深入的作用機制和藥效物質研究。

目前心律失常的治療手段主要有藥物、射頻消融治療和置入性設備,近年來非藥物治療取得一定療效,但因系有創治療,由于適應證、并發癥、醫療條件的限制且價格昂貴等原因僅有少數患者受益,尋求對心律失常的有效藥物仍然是臨床追求的目標。對多個隨機臨床試驗結果進行 Meta分析后得到的系統評價被認為是系統評價中最高級別的證據。現有的 RCT分類變量資料研究結果經 Meta分析顯示臨床有效率合并效應量的檢驗 OR合并 =1.86,OR合并 95%的置信區間為[1.37,2.52](P<0.01);心電圖有效率合并效應量的檢驗 OR合并 =1.76,OR合并 95%的置信區間為[1.24,2.50](P<0.01),表明參松養心膠囊治療心律失常(本研究中主要涉及室性早搏、陣發性房顫)臨床有效率和心電圖有效率均優于西藥。23篇論文報道不良反應中,參松養心膠囊(1221例)心臟不良反應發生率為0,顯著優于 1115例對照組(5.38%60例),證實參松養心膠囊用藥安全。

參松養心膠囊作為應用絡病理論指導組方的創新中成藥,前期的實驗研究證實參松養心膠囊對氯化鈣、烏頭堿、哇巴因及缺血再灌注所致心律失常均有明顯改善作用,同時明顯降低動脈血壓、冠脈阻力、心肌耗氧量和耗氧指數,降低血清 CK、LDH及MDA含量,增加血清 SOD和心肌 Na+、K+-ATP酶活性,改善心肌缺血缺氧及細胞代謝,為心肌細胞活動提供能量保證,增強抵抗不良刺激能力,改善心律失常病理基礎。從心肌細胞電生理層面開展的機制研究表明,該藥具有多離子通道阻滯作用:參松養心膠囊可減少心肌細胞鈉、鈣通道電流密度,抑制最大峰值電流,上移電流密度-電壓曲線,抑制心室肌細胞各種鉀通道。對于目前市場上沒有針對內向整流鉀電流(Ik1)、瞬時外向鉀電流(Ito)選擇性抗心律失常藥物的現狀,該藥的這些獨特作用具有重要價值。對肺靜脈肌袖心肌細胞 L-鈣電流(ICa-L)、Ito和 Ik13種電流具有明顯阻滯作用,顯示該藥對治療陣發性房顫具有確切療效,揭示該藥治療多種心律失常而無抑制單一離子通道致心律失常副作用整合調節的分子電生理基礎。小鼠急性毒性試驗在口服最大給藥量為臨床用量的 524倍時,動物無明顯異常及死亡,大鼠長期毒性試驗以臨床人用量的20、40、80倍灌胃給藥 3個月,各給藥組大鼠均未見明顯毒性反應。

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