HIF-1α和 COX-2在非小細胞肺癌組織中的表達及臨床意義

鄧述愷,聶文軍,王長安

(1.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸內科,四川瀘州 646000;2.青州市人民醫(yī)院腫瘤科,山東濰坊 262500;3.瀘州市第二人民醫(yī)院內科,四川瀘州 646000）

HIF-1α和 COX-2在非小細胞肺癌組織中的表達及臨床意義

鄧述愷1,聶文軍2,王長安3

(1.瀘州醫(yī)學院附屬醫(yī)院呼吸內科,四川瀘州 646000;2.青州市人民醫(yī)院腫瘤科,山東濰坊 262500;3.瀘州市第二人民醫(yī)院內科,四川瀘州 646000）

目的檢測缺氧誘導因子-1α(HIF-1α）和環(huán)氧化酶-2(COX-2）在非小細胞肺癌(NSCLC）組織中的表達,并探討其表達意義。方法用免疫組化法檢測 30例NSCLC組織標本和 30例正常肺組織標本H IF-1α和 COX-2的表達水平。結果HIF-1α和 COX-2在 NSCLC組織中的表達明顯高于正常肺組織(P＜0.01）,但其表達與患者的臨床病理因素無關(P＞0.05）。在NSCLC組織中,H IF-1α和 COX-2的表達呈正相關(r=0.411,P＜0.05）。結論H IF-α和 COX-2均參與了 NSCLC的致癌過程;HIF-1α和 COX-2與NSCLC的進展、侵襲和轉移關系不大;HIF-1α與 COX-2可能共同促進 NSCLC的形成。

缺氧誘導因子 -1α;環(huán)氧化酶 -2;非小細胞肺癌

近年來,非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC）的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢,關于其發(fā)病原因及治療的研究也越來越多。本文應用免疫組化法檢測了 30例 NSCLC組織標本及 30例正常肺組織標本中 HIF-1α和 COX-2的表達,探討兩者在 NSCLC和正常肺組織中的表達情況和相關性以及與臨床病理因素之間的關系,以期為 NSCLC的靶向治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例來源 30例 NSCLC和 30例正常肺組織標本均取自我院病理科。30例 NSCLC組織標本中,男性 18例,女性 12例;＜70歲 24例,≥70歲 6例;鱗癌15例 ,腺癌 15例 ;I～Ⅱ期 15例,Ⅲ ～Ⅳ期 15例;高 -中分化 24例,低分化 6例;吸煙者 18例,不吸煙者 12例。以上 30例 NSCLC患者術前未進行放療或化療。兩組年齡、性別等比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05）。

1.2 HIF-1α和 COX-2的檢測 HIF-1α和 COX-2的檢測均嚴格按試劑盒說明進行。HIF-1α兔抗人多克隆抗體和 COX-2兔抗人多克隆抗體分別購自北京博奧森生物公司和美國 ABZOOM公司;免疫組化試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司。

1.3 結果判斷 以細胞質或細胞核內出現棕黃色顆?；蜃攸S色團塊為陽性細胞,參照 Handel等[1]的分級標準分為陰性(-）、弱陽性(+）、中度陽性(++）、強陽性(+++）4個等級,后 3種情況均稱為陽性。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用 SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析,等級資料比較用秩和檢驗,等級相關性分析用Spearman等級相關法。檢驗水準 α=0.05。

2 結果

2.1 HIF-1α、COX-2在 NSCLC和正常肺組織中的表達情況 HIF-1α、COX-2在 NSCLC組織中的陽性表達率分別為 80.00%和 96.67%,均高于正常肺組織中的6.67%和 26.67%(P＜0.01）。兩者的具體表達情況及陽性細胞形態(tài)詳見表 1、2,圖 1～6。

表 1 HIF-1α在 NSCLC和正常肺組織中的表達情況

表 2 COX-2在NSCLC和正常肺組織中的表達情況

2.2 HIF-1α、COX-2在 NSCLC組織中的表達與臨床病理因素的關系 HIF-1α、COX-2在 NSCLC組織中的表達與年齡、性別、組織分化程度、TNM分期及病理類型等臨床病理因素無關(P＞0.05）。詳見表 3、4。

2.3 HIF-1α與 COX-2的表達相關性 經 Spearman等級相關分析,HIF-1α與 COX-2在 NSCLC組織中的表達呈正相關(r=0.411,P＜0.05）。

3 討論

肺癌是嚴重危害人類健康和生命的惡性腫瘤,其發(fā)病機制仍不十分明確,80%左右的患者在就診時已屬中晚期,所以對肺癌的分子機制研究有著非常重要的現實意義。

HIF-1是由 α和 β亞單位構成的異二聚體,其中HIF-1α受缺氧的調節(jié)[2-3]。在細胞缺氧時,細胞核中HIF-1α顯著增加,當其暴露于正常氧濃度時,高水平的 HIF-1α便很快降解。HIF-1α不僅調節(jié)眾多的下游基因以維持或促進腫瘤的血管形成和腫瘤的發(fā)展,而且可反饋接受腫瘤生長過程中所產生的因子或缺氧環(huán)境上調表達,如此形成惡性循環(huán)而促進腫瘤生長,調節(jié)腫瘤的生物學特性,腫瘤細胞快速生長所造成的缺氧環(huán)境也可誘導 HIF-1α的表達[4]。

HIF-1α在肝癌、乳腺癌等多種腫瘤組織中表達并調節(jié)其生物學行為[5-6]。本研究結果顯示,NSCLC組織中的 HIF-1α陽性表達率高達 80.00%,這表明 HIF-1α在 NSCLC的發(fā)病中具有重要作用。本研究還發(fā)現HIF-1α與 NSCLC患者的年齡、性別、病理類型、TNM分期、組織分化程度無關。

表 3 H IF-1α在NLCLC組織中的表達與臨床病理因素的關系

表 4 COX-2在NSCLC組織中的表達與臨床病理因素的關系

COX-2是花生四烯酸代謝的限速酶,在正常組織中表達極少,當細胞接受各種刺激,如細胞因子、生長因子、癌基因及促腫瘤劑的誘導后迅速合成,參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。COX-2基因表達產物前列腺素 E2(PGE2）能夠促進凋亡抑制基因 Bcl-2的表達而抑制腫瘤細胞的凋亡,促進其發(fā)生發(fā)展[7]。COX-2及其抑制劑在腫瘤的化學預防與治療中具有潛在的應用價值。本研究結果顯示,COX-2在 NSCLC組織中的表達明顯升高,提示 COX-2在 NSCLC的發(fā)生發(fā)展過程中起作用。本研究還發(fā)現 COX-2的表達與 NSCLC患者的年齡、性別、病理類型、TNM分期、組織分化程度無關,提示 COX-2對于 NSCLC惡性程度、治療效果和預后的判斷無明顯價值。

COX-2和 HIF-1α在腦膠質瘤和乳腺癌組織中的表達呈正相關,兩者共同作用于 VEGF,三者在腫瘤血管生成中可能起協同作用,共同促進腫瘤的惡性進程[8-9]。本研究證實了 NSCLC組織中 COX-2和 HIF-1α的表達也呈正相關。

總之,HIF-α和 COX-2均參與了 NSCLC的致癌過程;HIF-1α與 COX-2與 NSCLC的進展、侵襲和轉移關系不大;HIF-1α與 COX-2可能共同促進 NSCLC的形成。但兩者的具體作用形式和途徑尚需進一步研究。

[1] Handel ML,Mcmorrow LB,Gravallese EM,et al.Nuc lear factor-kappa B in rheumatoid synovium.Localization of p50 and p65[J].Arthritis Rheum,1995,38(12）:1762-1770.

[2] 王魯建,孫麗梅.肺癌組織中 Cox-2和 Bcl-2蛋白的相關性及對預后的影響[J].中國組織化學與細胞化學雜志,2007,16(3）:308-311.

[3] Birner P,Gatterbauer B,Oberhuber G,et al.Expression ofhypoxia-inducible factor-1 alpha in oligodendrogliomas:its impact on prognosis and on neoangiogenesis[J].Cancer,2001,92(1）:165-171.

[4] 馬雁彬,靳風爍,姚建忠,等.HIF-1a表達與膀胱癌生物學行為關系的研究[J].貴州醫(yī)藥,2003,27(5）:385-387.

[5] Giatromanolaki A,Harris AL.Tumour hypoxia,hypoxia signaling pathways and hypoxia inducible factor expression in human cancer[J].Anticancer Res,2001,21(6B）:4317-4324.

[6] Semenza GL.HIF-1:mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia[J].JAppl Physiol,2000,88(4）:1474-1480.

[7] Papetti M,Herman IM.Mechanisms of normal and tumor-derived angiogenesis[J].Am JPhysiol Cell Physiol,2002,282(5）:C947-C 970.

[8] 饒婭敏,陳同鈺.HIF-1α、COX-2、VEGF與膠質瘤[J].現代腫瘤醫(yī)學,2006,14(2）:145-147.

[9] 王洪遠,王剛平,王紹田,等.COX-2、TGF-β1和 HIF-1α表達與乳腺癌侵襲轉移的關系[J].臨床腫瘤學雜志,2008,13(5）:417-420.

The Expressions of HIF-1αand COX-2 in Non-Small Cell Lung Carcinoma and Its Clinical Significance

Deng Shukai1,Nie Wenjun2,Wang Changan3(1.Departmentof Respiratory Medicine,the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College,Luzhou 646000,China;2.Department of Oncology,the People′s Hospital of Qingzhou City,Weifang 262500,China;3.Department of Internal Medicine,the Second People′s Hospital of Luzhou City,Luzhou 646000,China）

ObjectiveTo study the expressions and clinical significance ofhypoxia inducible factor-1alpha(HIF-1α）and cyclooxygenase-2(COX-2）in non-small cell lung cancer(NSCLC）.MethodsThe exp ressions of HIF-1αand COX-2 in 30 patientswith NSCLC and 30 cases with normal lung tissueswere detected by immunohistochemicalmethod.ResultsThe expressions of HIF-1αand COX-2 in the NSCLC tissues were significantly higher than those in normal lung tissues(P＜0.01）,but theirexpressionsmighthave nothing to do with the clinicopathological factors(P＞0.05）.In the NSCLC tissues,theexpressions of HIF-1αwere positively correlated with those of COX-2(r=0.411,P＜0.05）.ConclusionHIF-1αand COX-2are both probably involved in carcinogenic process of NSCLC;HIF-1αand COX-2have probably little to do with progress,invasion and metastases of NSCLC;HIF-1αand COX-2may promote the formation of NSCLC together.

hypoxia inducible factor-1 alpha;cyclooxygenase-2;non-small cell lung carcinoma

R 734.2;R 730.23

A

1673-5412(2010）05-0369-03

四川省衛(wèi)生廳基金項目(編號:080200）

鄧述愷(1968-）,男,教授,碩士生導師,主要從事肺癌的基礎與臨床研究。E-mail:dsk_lan@163.com

2010-09-08）