腫瘤血管內皮標志物的研究進展

吳風雷,胡 楠,鄭義同

(連云港市第一人民醫院腫瘤科,江蘇連云港 221002）

腫瘤血管內皮標志物的研究進展

吳風雷,胡 楠,鄭義同

(連云港市第一人民醫院腫瘤科,江蘇連云港 221002）

腫瘤血管內皮標志物;新生血管;腫瘤

腫瘤血管內皮標志物(tumor endothelialmarkers,TEMs）是近年來在使用基因微陣列技術對腫瘤和非腫瘤的血管內皮進行比較時發現的,其在腫瘤組織中的特異表達模式及跨細胞膜定位的獨特結構對于腫瘤的診斷、預后和靶向治療具有重要意義。現對 TEMs的研究進展進行綜述。

1 腫瘤血管生成的背景概念

新生血管生成是指從已經存在的血管中芽生出新的血管,涉及血管內皮細胞的活化、遷移,基底膜降解,管腔的形成和重塑等生物學過程,其在胚胎形成、女性月經周期、妊娠、炎癥反應和組織損傷修復中都起著重要作用[1]。Folkman[2]在 1971年確定了腫瘤生長和血管生成之間的關系,發現當實體腫瘤的直徑超過 1～2 mm時,新生血管的生成與否決定腫瘤發生退化還是繼續生長、浸潤,直至發生遠處轉移。腫瘤組織生長到一定程度后,某個亞群細胞可以轉化為促血管生成的表型,誘導新生血管生成,為腫瘤組織提供營養物質和氧氣,同時也促進腫瘤細胞發生轉移。因此,大多數實體腫瘤的生長具有血管依賴性。

2 抗腫瘤血管治療的策略

基于新生血管對腫瘤生長的重要作用,有學者提出了抑制腫瘤新生血管理論,認為破壞和阻斷腫瘤的血管形成,就可以阻斷腫瘤細胞的營養供給通路,使其“餓死”。同時,通過對各種內源性或外源性血管生成抑制因子和促進因子的調控,阻斷血管生成過程中的部分環節,以腫瘤血管內皮的分子標志或腫瘤的高生長狀態作為特異性的靶點,抑制腫瘤新生血管生成,可以達到控制腫瘤生長甚至使其消退的目的。目前,以腫瘤新生血管為靶點治療實體腫瘤的療效在動物實驗中已經得到證實[3-4]。

以腫瘤新生血管為靶點的治療方式較傳統的化療在理論上具有眾多優點:1）藥物可以直接作用于暴露在循環血流中的血管內皮細胞,利于其發揮作用,并且可以避免高分子量的藥物不易透過血管內皮而降低治療效價;2）可以發揮明顯的“旁觀者”效應,因為每根微血管都供應數百個腫瘤細胞營養;3）藥物可以直接作用于遺傳穩定性較高的血管內皮細胞,從而減少腫瘤耐藥性的發生[5]。但是,這種治療方式仍然存在諸如特異性較低、全身毒副反應較重、見效緩慢等缺點。目前已知的各種腫瘤血管內皮細胞的標志物在人體的其他細胞類型中也可以被檢測到,包括正常的血管內皮細胞。這可能會增加其治療血管疾病的靶向性,但是對于腫瘤治療而言,需要的是在腫瘤血管中特異而且豐富表達的分子標志物。因此,發現在正常和腫瘤血管中分子靶點的區別,對于更好的了解抗腫瘤血管治療的機制和臨床應用具有重要意義。

3 腫瘤血管內皮的分子標志

大多數的血管內皮標志物在腫瘤組織和正常組織中都有表達,這使得腫瘤血管靶向治療缺乏較高的特異性,并導致一系列的毒副反應。最近,有學者使用基因表達串聯分析方法分析從大腸癌和正常大腸組織中分離出來的血管內皮細胞的分子標志表達差異時,發現了 TEM1～9[7]。

3.1 TEMs的基本結構 TEMs是由新的血管內皮細胞標志基因編碼的跨膜蛋白。主要有以下幾種。TEM 1又叫 endosialin,是一種糖蛋白,在各種 TEMs中,其 mRNA的表達在腫瘤血管內皮和正常血管內皮中的差異最大[8]。有關研究結果顯示 TEM1在正常組織中也有表達,但其在一些腫瘤組織中的表達明顯升高[9-10]。TEM1是具有 757個氨基酸的Ⅰ型跨膜蛋白,能夠被 FB5抗體所識別,其跨膜蛋白的主體部分在細胞膜外,約為 685個氨基酸,而胞內只有 1個短小的 COOH端尾巴;在 TEM 1的胞外段有 3個 EGF樣區域,1個 C-lectin樣糖酶識別區域,類似于凝血酶調節蛋白的結構[7,11]。TEM 5共 7次跨過細胞膜,擁有1 331個氨基酸,其疏水區域大約位于第 300個氨基酸處,在胞外的氨基端,TEM5擁有 4個簡單的 LRRs和1個 IgG區域,這樣的結構與膜糖蛋白之間具有同源性,在介導蛋白之間相互作用時經常出現;同時,TEM5與屬于 GPCR家族的 7次跨膜的分泌素家族蛋白具有較高的同源性,眾所周知,臨床所用的藥物大概有一半是以 GPCR為治療目標的[12]。與 TEM1相似,TEM7也屬于Ⅰ型跨膜蛋白,具有很長的胞外區域,1個疏水的跨膜區域和 1個短的細胞漿內尾巴。人類大腸癌血管內皮細胞中 TEM 7的表達顯著高于其他 TEMs。抗體染色顯示在腫瘤血管內皮細胞中同樣存在 TEM7的高表達。TEM8也屬于Ⅰ型跨膜蛋白,約 564個氨基酸,其胞內段約有 220個氨基酸,遠遠多于其他細胞表面的 TEMs,而且擁有至少 7個潛在的磷酸化位點,這表明 TEM8可能在胞膜的信號轉導過程中起作用。TEM 8胞外段有 1個 vWFA區段,包含 1個金屬離子依賴的黏附序列;而 vWFA區段也經常出現在整合素的胞外段[13-14],并對整合素生理功能的發揮起著重要的作用。進一步的研究發現,TEM8區段和整合素 αD最相似[15],而整合素 αD能夠通過其Ⅰ區段與脈管細胞黏附分子相互作用。體外實驗研究表明 TEM 8在血管內皮細胞促血管生成作用中起重要作用[16-18]。

3.2 TEMs表達的特異性 TEMs在大腸癌組織中的表達較高,而在正常大腸組織中表達較少或無表達,進一步研究發現,TEMs的表達嚴格定位在腫瘤的血管內皮細胞中,這表明 TEMs在非血管內皮細胞和正常血管內皮細胞中表達較少或無表達,而在腫瘤組織的血管內皮細胞特異性高表達,而且在血管內皮細胞中的表達比非血管內皮細胞中的表達要高 20倍[8]。其中 TEM 1、TEM5、TEM 7、TEM8定位于血管內皮細胞表面,可能在細胞信號傳導和調節血管生成過程中起一定作用,這有利于其作為藥理作用的靶點。

3.3 TEMs在腫瘤中表達的廣泛性 TEMs最早是在大腸癌的血管內皮細胞中發現的,進一步的研究發現其廣泛表達于腫瘤的血管內皮細胞,例如 TEM 7還表達于直腸癌肝轉移、肉瘤、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和腦腫瘤等;另外,在肺癌、腦腫瘤組織中還發現 TEM1、TEM 3、TEM4、TEM 5、TEM 8、TEM9也存在相似的表達模式[8]。

4 TEMs在腫瘤組織中的表達及意義

Davies等[19]檢測了 120例乳腺癌組織和 33例癌旁正常組織中 TEMs的表達情況,發現 TEM 8在乳腺癌組織中的表達顯著高于癌旁正常組織,TEM4、TEM 5、TEM6、TEM 7等在腫瘤組織中的表達也有不同程度的升高;具有較高復發率和病死率的患者的TEM 1的表達顯著高于無病生存的患者,具有淋巴結轉移的患者 TEM1的水平要明顯高于淋巴結陰性的患者。總之,TEMs在腫瘤組織中的表達較豐富,而且與腫瘤患者的預后有關,但其在各種實體腫瘤中的表達情況尚需進一步研究。

5 結語

TEMs作為新發現的腫瘤新生血管標志物,因其在腫瘤血管內皮細胞表達的特異性及其跨細胞膜的獨特結構而備受關注。但 TEMs的具體功能及其在腫瘤的診斷、治療和預后檢測方面的應用尚需進一步的研究。

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R 730.23

A

1673-5412(2010）05-0454-03

吳風雷(1981-）,男,碩士,主要從事腫瘤的基礎與臨床研究。E-mail:wfl_2002_2008@yahoo.com.cn

鄭義同(1957-）,男,學士,主要從事腫瘤的基礎與臨床研究。

2010-07-18）