A 型肉毒毒素在美容整形外科應用中的并發癥及其防治

1979年開始美國食品藥品管理局核準A 型肉毒毒素用于治療12歲以上的肌肉張力性疾病，如斜視、眼肌痙攣、半側面肌痙攣等肌張力障礙性疾病。1986年加拿大的Carruthers在治療眼瞼痙攣時無意發現眼周皺紋的消失，隨后開展了A 型肉毒毒素對皮膚除皺的研究，首先將A 型肉毒毒素與美容治療聯系起來，1992年率先正式發表A 型肉毒毒素治療眉間皺紋獲得成功[1]。2002年，美國食品藥品管理局(FDA)批準 A 型肉毒毒素可用于治療眉間皺紋，其后隨著研究的深入，A型肉毒毒素被廣泛應用于眼科、神經科、骨科和美容整形外科。十幾年來，A 型肉毒毒素在美容整形外科領域更是得到了廣泛的運用，并被認為是安全有效的，但由于操作醫生的不熟練和應用濃度不恰當，出現越來越多的嚴重并發癥[2]。2009年1月，加拿大衛生部網站發布信息，修訂后的肉毒桿菌素(BOTOX和BOTOX Cosmetic)藥品專論增加了局部注射的遠隔部位可能出現不良反應，相關癥狀包括肌肉無力、吞咽困難、吸入性肺炎、言語障礙和呼吸抑制，并能致命等[3]。2009年4月，美國食品藥品監督管理局(FDA)也鑒于肉毒桿菌素(botulinum toxin)產品的嚴重不良事件報道，要求對所有此類藥品的說明書進行修訂，增添黑框警告，并制定風險評估和減緩策略(REMS)[4]。近年來A 型肉毒毒素在美容整形外科領域的應用過程出現的并發癥和防治問題也日益引起大家的關注，本文對此做一綜述。

1注射局部并發癥

主要是注射部位疼痛、瘀斑、紅斑、皮疹、水腫、短期感覺減退、血腫、注射后的短期頭疼和罕見偏頭疼期延長[5-8]。但亞洲人眼瞼水腫出現較多，一般數天到2周可以消退[6]。這些并發癥可以通過下列措施減少[5，7-9]:①提高注射技巧，如緩慢的注射;②加局麻藥物，可以明顯減輕注射時的疼痛，但合用局麻藥不影響A型肉毒毒素的療效;③治療前后冷敷;④術前2周避免服用擴血管藥物或抗凝藥物等。下列局部并發癥還應注意:

1.1 局部感染或膿腫形成:A型肉毒毒素注射出現皮膚感染情況很少，但消毒措施不嚴、不嚴格遵守無菌操作，也會出現皮膚感染，甚至形成膿腫[10]。

1.2長期瘀斑和浮腫: Ferreira 等[2]報道的 1 例 35 歲女性患者，注射肉毒毒素治療額紋，3 天后左眼周圍出現浮腫和瘀斑，上瞼下垂。上瞼下垂持續了15天，浮腫持續3個月。認為長期瘀斑可能是由于注射區的瘢痕影響了淋巴管的排泄而造成。

2區域不良反應

A型肉毒毒素注射后通過注射點擴散的直徑達到3cm[7]。因此區域不良反應主要是A型肉毒毒素注射后向我們不期望的鄰近肌肉彌漫而引起的，和操作技術有關。這些并發癥多是暫時的，可以通過對醫師的適當培訓而減少，這些培訓包括熟悉目標肌肉的解剖、選擇最佳的藥物濃度、準確的注射技術和注射壓力等。在選擇藥物的濃度時，注意當劑量和濃度達到一定程度，即每0.1ml中大于5U，麻痹效果并不增加，反而因較多的鄰近肌肉受累，引起副作用[11]。

2.1 眉間皺紋治療的并發癥:以上瞼下垂最多見，發生在治療后2～10天，持續3～8周[5，7]。防治的措施包括:①準確的注射點位(用拇指、食指固定降眉肌后注射)、注射時的壓力準確控制及較小的注射量，有助于減少藥物的擴散[5，7];②避免強力或向眉下方按摩，這樣也可能導致上瞼下垂的發生[12];③出現并發癥后可采用含α-腎上腺素的托吡卡胺滴眼液治療而獲得一些改善，它可以刺激Müller肌收縮而提升上瞼[13]。

2.2 額部皺紋治療的并發癥:主要為上瞼下垂、眉下垂、眉歪斜、眉外側上翹、面具樣外觀，發生率在1%～5% [2，5，7]。在防治上強調預防為主:①治療額紋時至少在眉毛上2cm進行注射，能有效防止上瞼下垂和眉下垂。對于原有眉下垂的患者，額部避免注射;②在眉上4cm治療上方的額紋，能有效防范全額肌麻痹造成的面部不生動或面具樣外觀;③眉毛外側上翹的是由于額中部肌肉麻痹而外側額肌過度活躍造成的，治療可在眉外側1/3補充注射藥物糾正[2，5，7]。嚴重的頭痛也應引起我們重視，Ferreira 等[2]的報道中，提及有些患者在接受A 型肉毒毒素除皺術后3～5天出現嚴重的頭痛，在這期間需要強效鎮痛片控制。他還報道了一位32歲的婦女接受50U肉毒毒素治療上面部皺紋48h后，出現眼輪匝肌和皺眉肌的痙攣，痙攣常持續5～20s并伴有疼痛，4周后這個癥狀才沒有那么明顯。注射型肉毒毒素造成頭痛的原因不明，有可能是精神緊張引起的。

2.3眼周皺紋治療的并發癥:在注射A 型肉毒毒素治療眼周皺紋時，直接或間接造成的并發癥，常見的有[5-8，14]:①干眼癥、角膜炎或角膜潰瘍;②復視、斜視;③下眼瞼外翻，瞼袋加重或脂肪疝;④上眼瞼下垂、上瞼錯位、眼裂不對稱等。防治:①使用高濃度(少量)的肉毒毒素并且緩慢注射以預防其可能擴散到未期望的部位;②定點準確、對稱; ③輕到中度的瞼下垂可以使用表面抗組胺藥或抗充血藥(滴眼)進行有效治療直到瞼下垂解決。雖然這些并發癥有自限性，但在一至數周，甚至更長時間的恢復過程中，仍然會給患者的生活、學習、工作帶來很大的障礙，對于引起的雙側復視應高度重視。輕時表現為近物水平方向復視，癥狀嚴重表現為明顯行走時因復視頭暈，不能通過側視正確判斷側身物體距離，恢復期長。可能是由于注射部位過于接近眶緣，進針過深，使肉毒毒素浸潤擴散至外直肌，而造成上述癥狀。治療措施包括囑患者平日交替遮蓋單眼，解除復視造成的頭暈;1個月后自行眼球外展功能鍛煉，3個月后復視逐漸緩解，7個月后視物基本正常[15]。

2.4鼻根部皺紋治療的并發癥:加重鼻根粗大。有學者根據臨床經驗提出鼻根較粗大患者，眉間紋注射時要謹慎，因為皺眉肌及降眉肌松弛后，可導致鼻根粗大，影響美觀[16]。

2.5口周部皺紋治療的并發癥:主要表現為唇外翻、上唇下垂、口周麻木等。其防治主要有:①用A型肉毒毒素改善口周皺紋時，應表淺注射并且兩邊對稱，避免中線注射和口角注射可能會引起唇外翻;完全侵入性注射，無論是在深度上還是在量上，都會導致口輪匝肌的完全麻痹和接下來的口部失能和唇不對稱;②注射位置離唇紅緣超過5mm時，可能會引起唇外翻，從而影響吹口哨、口技表演和說話[5，17-19]。

2.6頸部皺紋治療的并發癥:Brandt和Bellman[20]1998年報道了第一例應用A型肉毒毒素注射頸闊肌以糾正頸橫紋，出現吞咽困難，發聲困難的并發癥。其后均有注射A型肉毒毒素引起吞咽困難、發聲困難、頸部軟弱無力、呼吸阻塞感、呼吸困難等相關報道[3-4，12]。這多是由于藥物的滲透或注射部位不準確引起周圍肌肉的麻痹而出現吞咽困難，同時組織水腫會引起呼吸障礙、構音障礙、咽喉痛等癥狀。如果發生吞咽困難，應密切觀察，半側臥位及半流質飲食有助吞咽，嚴重時可鼻飼營養。

2.7面頰咬肌治療并發癥:據文獻報道[21] ，A 型肉毒毒素注射在治療良性咬肌肥大的病例中，可以觀察到早期常見有咬肌無力，比較少見有磨牙區酸脹不適不能咬硬物，還有面神經麻痹征象。要注意防治下列并發癥的發生:

2.7.1面神經麻痹[22-23]:有報道A 型肉毒毒素注射治療咬肌良性肥大出現暫時性面神經麻痹征象，表現為鼻唇溝變淺，表情不自然，講話及大笑時口角出現偏斜，考慮為藥液滲透到頰肌所致。2周～3月可完全恢復。防治的關鍵是預防，一方面對面神經解剖熟悉，在注射藥物過程中注意注射的范圍不應超過咬肌前后緣;另一方面注射時速度要緩慢、均勻，注射后不做局部按摩或其他特殊處理，靠正常咀嚼使藥物慢慢擴散。

2.7.2構音異常:2008年，國內報道1例下頜角銑骨術后行A型肉毒素治療咬肌肥大引起構音異常，表現為術后第5天出現吐字不清晰，呈現明顯開放性鼻音;喝水有反射性惡心，偶有嗆咳，并有部分返流流入鼻腔。經耳鼻喉檢查發現，吞咽時軟腭能與后壁接觸，但動作遲緩。經過激素營養神經等治療效果不佳，3個月后逐漸自然恢復。認為是肉毒毒素注射后沿肌肉或筋膜間隙內大范圍彌散，彌散至軟腭區后引起的肌力減退，使軟腭與咽后壁閉合障礙，出現開放性鼻音癥狀[24]。對術后即時的藥物注射應注意它可能會加速肉毒毒素在周圍組織的擴散，一方面局部加壓包扎可加速肉毒毒素彌散，另一方面局麻藥及水腫加大藥液彌散。

2.8多汗癥狀治療:常見的有頭痛、注射局部肌無力、面部出汗增加、腋部發癢等，注射量過大還會出現全身中毒反應[25-26]。

2.9遠隔部位的并發癥:萬新華等[27]在研究局部注射對遠隔部位神經肌肉接頭的影響。表明局部注射治療劑量的A型肉毒毒素對遠隔部位神經肌肉接頭的功能確有臨床影響，肉毒毒素通過血液循環全身性分布的機制可能起主要作用;注射劑量直接影響遠隔效應的輕重;注射后4～5月肌電變化才趨于恢復，可作為重復治療間期的參考，以避免出現嚴重并發癥。Gilltzoglou 等[28]報道1例30歲男性患者，因小腿肌肉痙攣而注射400U肉毒毒素，10天后患者感覺吞咽困難，經過10天的鼻飼癥狀有所緩解。原因可能是藥物隨著血液的流動而彌散，也可能是由于軸漿返流，使脊髓前腳細胞受到抑制，而引起肌肉活動障礙。

3系統性的并發癥

3.1全身流感樣反應:A型肉毒毒素注射后可能出現全身反應，表現為發燒、全身不適、疲倦、乏力及感冒樣癥狀，它與安慰劑引起的是不同的[7]。

3.2全身中毒反應:個案報道有增加的趨勢，其臨床表現輕重不一:①無吞咽困難、有咬頜關節酸痛，氣促。同時伴有惡心、頭痛、嗜睡、上瞼下垂、口周麻木等，1個月恢復正常[29];②出現吞咽困難、氣促心慌、頭暈等。2006我國報道3例注射A 型肉毒毒素過量引發全身中毒反應，分別為治療腋臭、眼周皺紋和咬肌肥大的病例[26];③出現吞咽困難、呼吸肌或停止麻痹及肢體肌無力、甚至意識喪失等表現。2007年，國內報道[30]1例25歲女性患者雙側面部各注射兩針，雙大腿各注射一針美容針，1周后出現上述癥狀。A型肉毒毒素膠體金法檢測(陽性)確診為注射用肉毒毒素中毒，即刻經口氣管插管、氣管切開、機械通氣，A型抗毒素治療，2周后自主呼吸恢復，可獨立維持坐位，停止機械通氣。2個月后氣管插管拔除，但仍殘留有肢體近端無力。Tung等[31]也報道了1例類似病例，經治療7個月后 ，才恢復生活自理能力。究其原因主要還是用藥劑量大，治療不規范引起的，一旦出現中毒癥狀，治療的關鍵在于臥床休息， 避免了中毒癥狀的加重;A型抗肉毒毒素的及時使用， 縮短了患者病程;保持呼吸道的通暢，必要時氣管切開;預防呼吸道感染及加強眼部護理，避免發生角膜潰瘍、角膜炎等;加強心理和支持治療[26，30-31]。

3.3 過敏反應

3.3.1皮膚紅斑、瘙癢、水腫:有注射點周圍紅斑，瘙癢，面部嚴重水腫病例報道 [32-33]。其中1例54歲，女性，額部首次注射A型肉毒毒素50U除皺后30天再次補充注射30U，4h后瞼面部迅速水腫、嚴重腫脹，瞼裂細小，伴有惡心、復視、面肌肌力減退等反應。診斷為藥物引發的免疫反應，按抗過敏方法(地塞米松靜滴及口服、仙特敏片劑等)治療，1 天后癥狀改善，10后癥狀緩解。治療后隨訪患者半個月未見復發[33]。

3.3.2結節病樣肉芽腫:法國Ahbib報道了1例57歲女性，注射肉毒桿菌毒素A，3周后前額和眉間出現結節。臨床和生物學檢查排除系統性結節病，組織病理學檢查示為結節病樣肉芽腫。口服皮質激素聯合皮損內注射曲安奈德后結節完全消退。在其前臂掌側皮內實驗性注射肉毒桿菌毒素A再次發生結節病樣反應，而注射鹽水則無反應。這一結果提示結節病樣反應是由抗原刺激激發的[34]。

3.3.3過敏性休克:2001年及2008年國內報道了2例比較典型的過敏型休克的病例報道，在注射過程中發病，過敏性休克癥狀典型，即給予患者臥床吸氧，注射腎上腺素及抗過敏治療，恢復快[35-36]。提示我們用藥前必須了解患者既往有無過敏史，當注射完畢后， 患者不應立即離開， 觀察20～30min無反應后離開。

3.3.4機體產生抗體:A 型肉毒毒素本質為異體蛋白，具有免疫原性。多次注射可使機體產生A 型肉毒毒素抗體而致效果下降[37]。抗體產生的原因，各學者研究報道不一，認為:①與注射劑量大小有關[5];②與A型肉毒毒素成分中蛋白質的含量有關[5];③與注射間隔期有關。Berweck 等[38]研究認為，在抗肉毒抗體陽性與陰性患者的體內，其A 型肉毒桿菌毒素積累劑量之間的差異無統計學意義，但陽性患者兩次注射的間隔期少于7周，而陰性患者兩次注射的間隔期通常為12 周，即抗肉毒抗體陽性患者兩次注射的間隔期明顯少于抗肉毒抗體陰性患者(P<0.01)。所以，他們認為A 型肉毒桿菌毒素兩次注射間隔期在抗體產生中可能起決定性作用。因此應盡可能采用適量注射和盡可能較長的注射間隔期，有助于防止抗體產生。強效的神經毒素的藥品為處方藥， 僅限于注冊醫生或牙科醫師使用。調查發現一些美容院、美容診所和個人都將該藥用于祛除皺紋，產生了一系列嚴重的不良反應， 如上瞼下垂、面肌無力、視力障礙和角膜潰瘍。其它少見的嚴重不良反有心律失常和心臟病發作。

4小結

A 型肉毒毒素在美容整形中的應用日益廣泛，適應證仍在繼續擴大，潛在的適應證還很多，但在應用過程中對并發癥防治不可忽視。2009年，加拿大衛生部及美國FDA網站發布信息，增加了局部注射的遠隔部位可能出現不良反應的警示和關注，強調了不同肉毒毒素產品中測定的效價有差異，不同肉毒桿菌產品的使用劑量也不具可比性，各種肉毒毒素產品不可替換使用[3-4]。我國已將A型肉毒毒素列入毒性藥品管理，因此嚴格掌握適應證及禁忌證，科學、合理用藥，最大限度地避免并發癥的發生，才能夠使A型肉毒毒素真正為廣大的求美者帶來福音。

[參考文獻]

[1]Carruthers JD， Carrtthers JA. Treatment of glabellar frown lines with C. botulinum - A exotoxin [J].J Dermatol Surg Oncol，1992，18(1):17-21.

[2]Ferreira MC，Salles AG，Gimenez，et al. Complications with the use of botulinum toxin type a in facial rejuvenation [J]. Aesthetic Plast Surg， 2004，28(6):441-444.

[3]藥品警戒信息(加拿大衛生部網站).加拿大新增A型肉毒毒素安全信息[J]，中國藥物警戒，2009，6(7):441-442.

[4]藥物警戒快訊(FDA網站). 美國修改說明書警告肉毒桿菌素產品風險[J].中國執業藥師，2009，6(8):21-22.

[5]Ranella Hirsch，Meghan Stier.Complications and their management in cosmetic dermatology[M].USA:Elsevier Inc，2009:511-518.

[6]Mitchell F，Terry I，Janice M，et al. Safety and tolerability of on abotulinumtoxin A in the treatment of facial lines: A meta-analysis of individual patient data from global clinical registration studies in 1678 participants[J].J AmAcadDermatol，2009，61(6):961-970.

[7]Miguel A，Murad Alam，Simon S.Complications with the use of botulinum toxin type A for cosmetic applications and Hyperhidrosis[J]. Semin Cutan Med Surg，2007，26:29-33.

[8]方倫磊，沈 輝，徐靖宏. A型肉毒毒素治療面部動力性皺紋的應用[J].現代實用醫學，2009，21(11):1196-1197.

[9]Hund M，Rickert S，Kinkelin I，et al. Does wrist nerve block influence the result of botulinum toxin A treatment in palmar hyperhidrosis [J]?J Am Acad Dermatol，2004，50:61-62.

[10]何瑞君，陳煒.肉毒素注射除皺致皮膚膿腫3例[J].寧夏醫學雜志，2003，25(9):575.

[11]王蔭椿，韓義貞.肉毒素在醫學美容中的應用(上)[J].中國美容醫學，2002，11(1):88-91.

[12]Carruthers J，Fagien S，Matarasso SL.Consensus recommendations on the use of botulinum toxin type a in facial aesthetics[J].Plast Reconstr Surg， 2004，114(6):1-22.

[13]Balikian RV，Zimbler MS. Primary and adjunctive uses of botulinum toxin type A in the periorbital region[J]. Otolaryngol Clin North Am，2007，40:291-303.

[14]郭全保，林桂松. A型肉毒素在面部除皺的應用及其并發癥的防治[J].當代醫學，2009，15(31)186:136.

[15]翁 瑞，鄭永生. A 型肉毒毒素注射致雙眼外直肌麻痹一例報告[J].中國美容醫學，2008，17(1):48.

[16]周存才，楊曉惠.注射美容術[M].沈陽:遼寧科學技術出版社，2006:25-55.

[17]Carruthers J，Fagien S，Matarasso SL.Botox consensus group， Consensus recommendations on the use of botulinum toxin type a in facial aesthetics[J].Plast Reconstr Surg，2004，114(6):1222.

[18]Vartanian AJ，Dayan SH.Complications of botulinum toxin A use in facial rejuvenation[J].FacPlastSurgeClin North Am，2003，11(4):483-492.

[19]Carruthers J，Carruthers A.Practical cosmetic botox techniques. Cutan Med Surg [J]，1999，3(4):429.

[20]Brandt FS， Bellman B. Cosmetic use botulinum A exotoxin for the aging neck[J].Dermatol Surg，1998，24(11) :1232-1234.

[21]趙繼志，劉文閣，戴 晴，等. A型肉毒毒素治療良性咬肌肥大遠期療效觀察[J].中國美容醫學，2007，16(7):959-960.

[22]馮傳波，高建華，劉紅梅.肉毒桿菌毒素注射治療良性咬肌肥大[J].中國臨床康復，2006，10(36):45-46.

[23]陳衛玲，賈 宏，王繼華.曲安奈德協同A型肉毒毒素治療良性咬肌肥大兩年療效觀察[J].中國美容醫學，2008，17(11):1613-1664.

[24]邵志明，秦明燦，聶麗麗，等.A型肉毒素治療咬肌肥大引起構音異常1例[J].中國現代醫生，2008，46(8):144.

[25]Bhidayasiri R，Truong DD.Evidence for effectiveness of botulinum toxin for hyperhidrosis[J].J Neural Transm，2008，115:641-645.

[26]賈 凌，孫海晨， 吳學豪，等. 注射肉毒素過量引發中毒3例[J].中國急救醫學，2006，26(10):716.

[27]萬新華，湯曉芙，崔麗英，等.局部注射 A 型肉毒毒素在遠隔部位的單纖維肌電圖測定[J].中國醫學科學院學報，1999，21(5):363-365.

[28]Gioltzoglout T，Cordivari C，Lee P J. Problems with botulinum toxin treatment in mitochondrial cytopathy: case report and review of the literature[J]. Neurosurg Psychiatry，2005，76(1):1594-1596.

[29]李亞萍，李秋春，劉艷春.肉毒素A面部除皺導致嚴重副反應1例[J].中國美容醫學，2003，12(3):255.

[30]陳 海，宿英英，丁建平.注射肉毒毒素中毒致呼吸肌麻痹一例[J].中華神經科雜志，2007，40(4):285.

[31]Tung DL，Lam M，McKenna C.Poster Board F14:Iatrogenic severe adult botulism:a case report[J].Am J Phys Med Rehabil，2006，85(3):268.

[32]程 紅，王莉波，藺彬彬，等.A 型肉毒毒素不良反應的治療與護理[J].實用美容整形外科雜志，2005，16(10):320.

[33]姚建民，趙風景.A 型肉毒毒素除皺術引發嚴重免疫反應一例[J].中國美容整形外科雜志，2008，19(5):394.

[34]Ahbib S，Lachapelle JM，Marot L.Sarcoidal granulomas following injections of botulic toxin A(Botox)for corrections of wrinkles[J].Ann Dermatol Venereol，2006，133(1):43-45.

[35]鐘廣文.A型肉毒毒素致過敏性休克一例報告[J].中華神經科雜志，2001，34(2):98.

[36]張 浩.A 型肉毒毒素注射致過敏反應1 例[J].中國誤診學雜志，2008，8(36):8963.

[37]Dressler D.Clinical features of antibody-induced complete secondary failure of botulinum toxin therapy[J].Eur Neurol，2002，48:26-29.

[38]Breweck S，Schroeder AS，Lee SH，et al.Secondary non-response due to antibody formationin a child after three injection of botulinum toxin B into the salivary glands[J].Dev Med Child Neurol，2007，49(1):62-64.

[收稿日期]2010-03-23[修回日期]2010-05-27

編輯/李陽利