nm23基因在消化道腫瘤研究中的應用

【關鍵詞】nm23基因;消化道腫瘤;應用

【中圖分類號】R735【文獻標識碼】A【文章編號】1007-8517(2010)12-024-2

nm23基因是1988年由Steeg首次從小鼠黑色素瘤K-1735細胞株中用消減雜交法分離出來的能抑制肺癌轉移的相關基因。原位雜交發現，其在低轉移株中的表達強度為高轉移株的10倍。人類nm23基因有兩種，即nm23-H1和nm23-H2，其編碼蛋白與核苷二磷酸激酶(NDPK)的A、B亞基分別相對應，編碼蛋白的氨基酸序列與NDPK的同源性分別為89%和97%，二者之間的同源性為88%[1]。人類nm23基因家族數目有8個，即nm23-H1、nm23-H2、DR-nm23、nm23-H4、nm23-H5、nm23-H6、nm23-H7、nm23-H8[2]，其中研究最多的是主要與腫瘤轉移相關的nm23-H1和調控c-myc和PDGF基因轉錄的nm23-H2。周清華等發現，nm23基因水平的低表達或雜合性缺失與多種腫瘤的高轉移潛力、遠處轉移和預后不良有關，而且常伴有一些腫瘤侵襲相關分子的異常。還有研究表明，nm23在某些腫瘤基因組中表現為丟失、擴增和突變，并與轉移有關，起轉移抑制基因的作用，但在轉移能力不同腫瘤中的表達并非一致。本文就nm23基因在消化道腫瘤研究中的應用概述如下。

1食管癌

陳峰等[3]報道，食管癌組織標本中nm23-H1蛋白陽性表達率為54.1%(33/61)，與性別、年齡、腫瘤部位、大小、病理類型和浸潤程度無關;食管癌旁無淋巴結轉移組nm23-H1陽性表達率為61.5%(32/52)，顯著高于有轉移組(11.1%，1/9);還與術后腫瘤轉移、復發有關，nm23-H1陽性表達組術后生存期明顯長于nm23-H1陰性表達組(p<0.01)。結果表明:食管癌伴腫瘤轉移者nm23-H1蛋白的陽性表達率明顯低于無腫瘤轉移者，且高表達對食管癌轉移有一定的作用，其低表達預示患者術后腫瘤轉移和復發的可能性大，生存期短，預后差。因此，檢測nm23-H1的表達有助于了解食管癌生物學行為和判斷預后。

2胃癌

Nakayama等分別用Southern、Northern及Western印跡法研究胃癌患者nm23基因表達，結果80%的有基因雜合性丟失(LOH)，84%的原發灶mRNA表達高于移行組織，但與臨床病理特征無密切關系。用免疫組化法則發現有轉移的胃癌患者，52%的轉移灶和轉移淋巴結nm23表達低于原發灶，72%的肝轉移灶呈弱陽性，提示nm23過度表達與胃癌形成有關，降低則促進轉移。Kodera等[4]在31例胃癌中，T3、T4期胃癌nm23-H1mRNA顯著降低，且低表達者生存期縮短(p<0.02)。施秀清等[5]用原位分子雜交技術(ISH)檢測112例胃癌組織中nm32-H1mRNA表達，結果胃癌腫瘤區、移行區及癌旁區的陽性表達率分別為42.9%、27.6%和18%，呈梯度下降趨勢;無淋巴結轉移胃癌的表達陽性率為87.2%(41/47)，有淋巴結轉移者為10.8%(7/65);隨訪88例中≥3年生存者中68.6%(24/35)nm23-H1mRNA陽性表達，<3年生存者為37.9%(11/29)。nm23-H1mRNA陽性表達在胃癌患者的淋巴結轉移、非轉移中差異顯著(p<0.01)。結合臨床資料綜合研究顯示，nm23-H1mRNA表達率的降低與胃癌患者淋巴結的高轉移、生存期短有關。反之，nm23-H1mRNA表達率的升高與淋巴結轉移呈負相關，與患者的生存期呈正相關，與文獻報告結果一致[4，6]。因此檢測nm23，對胃癌患者的診療，及術后復發、轉移的預測有指導意義。

3肝癌

Yamaguchi等[7]報道，nm23-H1在肝內轉移HCC患者中的陽性表達率為26.7%，而陰性者為70%(p<0.05);從生存曲線看，nm23表達陽性組3年生存率達62.5%，陰性組無2年以上生存者(p<0.01)。結果提示nm23與HCC的肝內轉移呈負相關，低表達者生存期短。Lizuka[8]用定量RT-PCR研究30例HCC手術標本，僅發現nm23-H1與肝內轉移和TNM分期呈明顯負相關，且nm23-H1mRNA含量與其表達水平一致。Boix發現腫瘤組織中nm23-H1mRNA的過度表達與小而獨立的HCC手術切除后的低復發有關。張松平等[9]用免疫組化法對104例HCC進行nm23-H1基因檢測，發現HCC陽性率為51.9%，其陽性表達與癌旁有無肝硬化(44.83%比70.59%)及門靜脈癌栓其nm23陽性組30.43%(14/46)比nm23陰性組72.22%(26/36)。nm23在肝癌切除術后無瘤生存率大于5-10年以上病例中的陽性率達80%(24/30)，而術后12-32個月復發病例中的陽性率僅26.09%。故認為nm23-H1在肝癌內轉移、復發較nm23-H2重要，是一個獨立的重要預后指標。

4膽道腫瘤

Lee等[10]報道，67%低分化膽囊腺癌和50%中等分化腺癌中nm23-H1蛋白表達缺乏，與慢性膽囊炎組相比差異顯著(p=0.002)，且表達水平與患者生存期呈正相關(R分別為0.687，0.652，相應P值為0.01，0.016);在膽囊良性病變中未發現nm23降低。而所有膽總管癌、67%的原位壺腹癌和43%的壺腹癌中，nm23呈中等以上表達。Fujii等[11]報道72%(78/107)膽囊癌組織中nm23蛋白呈陽性表達，而正常膽囊黏膜的nm23免疫活性非常弱。其陽性表達與腫瘤的組織類型、浸潤深度(或腫瘤分期)及轉移無明顯關系。不同作者研究結果不一致，有待于進一步研究。

5胰腺癌

Nanamori等[12]用免疫組化法檢測31例根治性胰腺癌手術標本，發現nm23/NDPK陽性表達中77%的有遠方轉移，與陰性組相比差異非常顯著(p<0.02)。47例浸潤性胰腺導管細胞癌中66%呈強陽性，而12例良性或非浸潤性胰腺外分泌瘤中僅17%陽性(p<0.01);陽性組生存期短(p<0.03)，且與組織分化程度、淋巴結轉移(p<0.05)及核仁形成區嗜銀細胞計數(p<0.01)呈正相關。李玉軍等[13]報道，47例胰腺癌組織中nm23基因產物NDPK的表達率為59.6%(28/47)，組織學為Ⅰ級病例NDPK的陽性率(73.3%)明顯高于Ⅲ級者(41.7%，P<0.05);無淋巴結轉移者的陽性率(80.8%)顯著高于有轉移者(33.3%，p<0.01);NDPK表達陽性者術后1年生存率(25.0%)明顯高于陰性者(0%，p<0.05);NDPK陽性率與胰腺癌病理類型無關。結果表明，nm23基因對胰腺癌轉移具有抑制作用，NDPK表達情況有助于了解胰腺癌的生物學行為，并可作為判斷患者預后的生物學指標。

6大腸癌

Wang等用Southern印跡法及RT-PCR技術發現，20例大腸癌患者中，8例有淋巴結及遠處轉移者中4例有等位基因丟失或突變，12例無轉移者無上述變化。nm23-H1等位基因缺失與低分化程度密切相關，且生存期短。劉勇等[14]報道大腸癌組織中nm23陽性率為71.6%，其低表達與淋巴結轉移有關(P<0.05)，在Ⅳ型膠原表達不同的腸癌中nm23-H1的表達無明顯差異。齊秀恒等[15]用流式細胞術(FCM)測定64例大腸癌患者nm23和CD44基因蛋白，以熒光指數(FI)表示，結果大腸癌細胞nm23FI值顯著低于正常大腸黏膜(P<0.001)，說明大腸癌的發生與nm23基因的低表達有關;Dukes'C、D期FI值(0.80±0.08)低于Dukes'A、B期FI值(0.89±0.10，P<0.05);臨床上浸潤型和潰瘍型大腸癌均較隆起型的浸潤性強，轉移和復發率高，其FI值前者(0.80±0.08)明顯低于后者(0.88±0.10，P<0.05)，表明nm23在大腸癌局部發展、浸潤、轉移中起負調控作用，CD44基因蛋白起正調控作用。nm23基因蛋白低表達和CD44基因蛋白高表達的大腸癌預后差。趙川等[16]報道nm23在結直腸癌淋巴結無轉移組顯著高于有轉移組(P<0.05)，與結直腸癌淋巴結轉移呈負相關。還顯示在有淋巴結轉移的結直腸癌中，nm23與c-erbB-2的表達呈負相關，提示c-erbB-2和nm23基因蛋白異常表達在結直腸癌的發生發展和淋巴結轉移中起重要作用，聯合檢測對判斷結直腸癌的預后和淋巴結轉移有一定價值。

參考文獻

[1] 陳宇霞，王一飛.nm23基因與肺癌的研究進展的影響[J].中國衛生檢驗雜志，2004.

[2] 陳峰，蔣耀光，高奉尋.食管癌組織中nm23-H1蛋白表達及其臨床意義[J].實用癌癥雜志，1998.

[3] 施秀清，李功，倪燦榮，等.胃癌抗轉移癌基因nm23-H1mRNA的表達意義[J].新消化病學雜志，1997.