神經氨酸酶抑制劑研發進展

流感是一種嚴重的呼吸道疾病，能導致需要住院治療的并發癥甚至死亡，對老年人的危害更嚴重。流感是由對人有高度傳染性的甲型或乙型流感病毒引起的?；诩t血球凝聚素抗原性(HA)和神經氨酸酶(NA)，可將甲型流感病毒分成若干亞型。迄今為止，已研究報道了16個HA亞型(從H1到H16)和9個NA亞型(從N1到N9)，但僅部分流感病毒亞型(如H1N1、H2N2和H3N2)在人群中傳播。當前的季節性流感或流行性流感是由甲型H1N1流感病毒、甲型H3N2流感病毒和乙型流感病毒引起的。全球每年有350萬例嚴重流感病例，其中30萬～50萬病例因此死亡。

在過去的100年里，人類經歷了3次流感大流行。第1次是在1918年，由H1N1引起；第2次是在1957年。由H2N2引起；第3次是在1968年，由H3N2引起。自2003年以來，源于高致病性H5N1病毒的人感染病例數及死亡數有所增加。2008年6月19日世界衛生組織報告，有385例H5N1病毒感染病例，其中243例死亡。不同于感染人病毒的動物流感病毒亞型是感染人的新病毒的病毒源。

現有兩類藥物可用于治療流感，即M₂離子通道抑制劑和NA抑制劑。M₂離子通道抑制劑用于初始感染或聚集性甲型流感，但不能用于由病毒復制引起的乙型流感。然而，由于病毒會對這類藥物迅速產生耐藥性，故自2005年季節性流感過后，美國已不推薦M₂離子通道抑制劑用于治療或化學預防流感。NA抑制劑是一類相對較新的抗甲型和乙型流感病毒藥物，通過黏附于新形成病毒微粒的NA表面上的糖蛋白，阻止宿主細胞釋放新的病毒。目前已有兩個NA抑制劑獲準上市，分別為磷酸奧司他韋(oseltamivir phosphate/Tamiflu、達菲、奧爾菲和可威)和扎那米韋(zanamivir/Relenza)，另有一些后續品種正在積極研究之中。

世界衛生組織于2009年8月21日公布了有關對甲型H1N1流感患者進行抗病毒治療的指南。對于那些感染甲型H1N1流感病毒后出現嚴重病癥或病情開始惡化的患者，世界衛生組織建議應立即使用NA抑制劑磷酸奧司他韋或扎那米韋進行治療。下面就NA抑制劑的研發進展作一簡述。

1 磷酸奧司他韋

磷酸奧司他韋的藥動學性質如下：人口服75 mg，生物利用度75％，半衰期為1.5 h，最大血藥濃度為65.2ng/mL，藥時曲線下面積為112 ng·h/mL，分布容積為23L。

磷酸奧司他韋由Gilead Sciences公司發現并和羅氏公司聯合開發，為甲型和乙型流感病毒NA抑制劑，對禽流感病毒株也有潛在作用。磷酸奧司他韋于1999年在瑞士和美國最先上市，用于治療成人流感。磷酸奧司他韋現已在世界大多數國家獲得批準。

磷酸奧司他韋還于2000年在美國獲得了新適應證，即可用于預防成人和12歲以上青少年的流感。在歐洲，磷酸奧司他韋被批準用于1歲以上患者的流感治療。在歐洲、瑞士和美國，磷酸奧司他韋也被批準用于1～12歲兒童預防流感。

2001年，羅氏公司的磷酸奧司他韋膠囊進入我國市場，以達菲的商品名在國內銷售，75 mg×10粒的售價為283.00元。

2006年，上海醫藥(集團)有限公司新華聯制藥廠、上海三維制藥有限公司和宜昌長江藥業有限公司獲得生產磷酸奧司他韋原料藥的生產批準文號。國產磷酸奧司他韋膠囊(商品名為奧爾菲和可威等)75 mg×2粒的售價為42.00元，75mg×10粒的售價為198.00元。

美國疾病控制中心(CDC)指出，由于流感病毒對NA抑制劑耐藥，磷酸奧司他韋不應單一用于治療或預防甲型H1N1流感感染。CDC在2008-2009年流感季節抗病毒臨時指導意見中還指出，對疑似H1N1病毒感染或暴露人員，使用磷酸奧司他韋和金剛乙胺(rimantadine)聯合用藥比單一使用磷酸奧司他韋更合適。

2 扎那米韋

扎那米韋的藥動學性質如下：人生物利用度為2％，半衰期為3.38 h，達峰時間為6.7 h，清除率為2.5 L/h。

扎那米韋由澳大利亞Biota公司創制，后許可給葛蘭素史克和瑞典Medivir兩公司。扎那米韋無口服制劑，必須吸入給藥或經鼻腔給藥。扎那米韋于1999年在法國和意大利首先上市，現已在世界大多數國家獲得批準，用于預防和治療甲型和乙型流感。

2008年9月，國內南京先聲東元制藥有限公司提交了扎那米韋原料藥及吸入用膠囊劑的藥品注冊申請。2009年7月，法國葛蘭素威爾康和澳大利亞葛蘭素史克兩公司的扎那米韋吸入粉霧劑在我國獲得批準，制劑規格為5mg×4泡/板，5板，盒。

3 帕拉米韋(peramivir)

帕拉米韋的藥動學性質如下：人靜脈給藥8 mg/kg，半衰期為20.8 h，達峰時間為0.25 h，最大血藥濃度為44.67μmL，藥時曲線下面積為90.67μg·h/mL，分布容積為2 762.1 mL/kg，清除率為92.8 mL/(h·kg)；人靜脈給藥4 mg/kg，一日2次，半衰期為15.9 h，達峰時間為0.25 h，最大血藥濃度23.99μg/mL，藥時曲線下面積為97.89μg·h/mL，分布容積為1 886.4 mL/kg，清除率為81.8 mL/(h·kg)。對65歲以上受試者，靜脈給藥4mg/kg，一日2次，共5日，最大血藥濃度為22.61μg/mL，藥時曲線下面積為70.47μg·h/mL，半衰期為14.6 h，清除率為58.2mL/(h·kg)。

帕拉米韋由美國BioCryst Pharmaceuticals公司創制，為注射用NA抑制劑，具有廣譜抗病毒活性，包括對禽流感有效。BioCryst Pharmaceuticals公司已在美國提交了帕拉米韋用于治療流感的新藥申請。

在國內，中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所研制了帕拉米韋三水合物原料藥及注射液，并于2008年4月提交了藥品注冊申請，現已將技術轉讓給湖南有色金屬控股有限公司。

4 R-125489和CS-8958(R-118958)

CS-8958由日本第一三共公司創制，是NA抑制劑R-125489的前藥。

R-125489對各種甲型和乙型流感病毒、包括N1至N9亞型和耐磷酸奧司他韋的病毒均有抑制活性。對鼠A/Puerto Rico/8/34流感病毒致命感染模型，R-125489與扎那米韋具有相似的長時間抑制作用。R-125489的酯化物、特別是3-0-辛酰-R-125489即CS-8958對該鼠模型具有更好的長時間抑制作用。

CS-8958的藥動學性質如下：對大鼠氣管內給藥0.2ms/ks，達峰時間為0.88 h，最大血藥濃度為0.09μg/mL。

CS-8958為長效NA抑制劑，目標適應證為用于治療和預防甲型和乙型流感。CS-8958通過干粉吸入器吸入給藥，現已在日本進入Ⅲ期臨床試驗，可望于2009年內在日本提交藥品注冊申請，預計2011年可在日本獲準上市。

5 結語

隨著對甲型H1N1流感防治的深入研究，NA抑制劑將會得到更大發展。在我國，中醫辨證治療、甲型H1N1流感疫苗的上市也為臨床提供了更多的選擇。