疼痛性慢性胰腺炎死亡風(fēng)險(xiǎn)因素分析

王偉 廖專 李兆申 陳潔 滿曉華 龔燕芳 許愛芳 鄒多武 金震東 柏建嶺

·論著·

疼痛性慢性胰腺炎死亡風(fēng)險(xiǎn)因素分析

王偉 廖專 李兆申 陳潔 滿曉華 龔燕芳 許愛芳 鄒多武 金震東 柏建嶺

目的探討慢性胰腺炎(CP)患者生存率，分析病死原因及病死相關(guān)因素。方法收集1997年至2007年7月首發(fā)年齡≥18歲的疼痛性CP患者的資料；壽命表法計(jì)算患者累積生存率；建立COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行逐步回歸分析。結(jié)果成功隨訪346例CP患者(87.2%)，男∶女=2.4∶1，首次住院年齡、首發(fā)年齡分別為(47±14)歲和(43±15)歲，隨訪時(shí)間為(34.3±27.1)個(gè)月；酒精性CP 22.2%，膽源性CP 26.0%；總病死率9.8%(34/346)，病死時(shí)間為腹痛首發(fā)后的(62.5±61.1)個(gè)月，病死原因主要為胰腺癌和其他部位癌癥；腹痛首發(fā)后2、5、10年的CP累積生存率分別為96.3%、93.6%和86.4%。逐步回歸分析顯示，首發(fā)年齡≥51歲、出院后腹痛程度無(wú)緩解和腹痛頻率增加、未戒煙、無(wú)腹瀉等因素與病死有關(guān),風(fēng)險(xiǎn)比分別為3.4、3.5、4.2、2.8和17.7。結(jié)論國(guó)內(nèi)CP病死率較國(guó)外低，病死原因主要為胰腺癌。對(duì)首發(fā)年齡大、出院后腹痛程度無(wú)緩解和腹痛頻率增加、未戒煙及無(wú)腹瀉CP患者尤應(yīng)高度警惕。

胰腺炎，慢性； 死亡率； 胰腺腫瘤； 風(fēng)險(xiǎn)因素

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis, CP)的自然病程尚待詳細(xì)闡明。國(guó)外報(bào)道CP患者的病死率遠(yuǎn)高于普通人群，原因亦多種多樣[1-6]。本文對(duì)近10年疼痛性CP患者資料進(jìn)行了分析和隨訪，以期尋找病死的CP患者的臨床特征，為臨床診治提供參考。

資料和方法

一、病例選擇

收集1997年到2007年7月間在我院住院治療的成人(首發(fā)年齡≥18歲)疼痛性CP患者。

CP的診斷參照亞太診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7]：典型的病史并至少伴有如下表現(xiàn)之一：(1)組織病理檢查符合CP特征； (2)影像學(xué)檢查見胰管結(jié)石或胰腺鈣化；(3)逆行胰膽管造影(ERCP)顯示胰管狹窄、擴(kuò)張、不規(guī)則，粗細(xì)不均、串珠狀等改變。

每日酒精攝入量gt;80 g(男)或60 g(女)，持續(xù)時(shí)間超過(guò)2年為酒精性CP[8]。影像學(xué)檢查結(jié)果為膽囊、膽管結(jié)石或有膽囊、膽管結(jié)石手術(shù)史者診斷為膽源性CP[9]。影像學(xué)檢查結(jié)果為胰腺腫塊或占位，術(shù)后病理證實(shí)為CP者稱為腫塊型CP。

二、記錄及評(píng)估內(nèi)容

記錄患者性別、首發(fā)年齡、是否有煙酒史及攝入量、有無(wú)體重下降、糖尿病、腹瀉、癌癥家族史；發(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果。評(píng)估患者出院前后的健康狀況，包括：(1)腹痛的程度(輕度、中度、重度)、頻率及相關(guān)處理、療效；(2)并發(fā)癥出現(xiàn)時(shí)間、頻率、程度、相關(guān)處理及療效；(3)是否發(fā)生癌腫及診斷依據(jù)、治療措施[1,3,10]。癌腫診斷依據(jù)病理組織學(xué)證據(jù)或典型的癌腫晚期表現(xiàn)(黃疸、惡病質(zhì))和影像學(xué)表現(xiàn)。記錄患者病死日期、原因及診斷依據(jù)。

三、隨訪方法

通過(guò)電話、寫信等方式同患者或熟悉患者病情的親屬隨訪溝通，核實(shí)、補(bǔ)充資料。隨訪終止日期至2007年12月31日，隨訪時(shí)間為(34.3±27.1)個(gè)月。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般情況

453例成人患者入組。疼痛性CP 397例(87.6%)，47例失訪，4例拒訪。在成功隨訪的346例(87.2%)中，男244例，女102例，男∶女=2.4∶1，分布于全國(guó)25個(gè)省、直轄市、自治區(qū)的184個(gè)市縣區(qū)，其中滬、蘇、浙、皖4省患者246例(62.0%)；酒精性CP 77例(22.2%)，均為男性，膽源性CP 90例(26.0%)；存活312例，病死34例。存活的312例CP患者中，44例有病理學(xué)證據(jù)，151例影像學(xué)發(fā)現(xiàn)胰管結(jié)石或胰腺鈣化，兩者均有者為27例，余90例ERCP顯示有胰管改變。死亡的34例CP患者中，單純有CP病理學(xué)證據(jù)的6例，影像學(xué)檢出胰管結(jié)石或胰腺鈣化的9例，兩者均有者13例，ERCP檢出單純胰管改變者6例。

首次住院年齡、首發(fā)年齡、首發(fā)時(shí)間、出院后腹痛程度及頻率增加、未戒煙及酒、持續(xù)或新發(fā)體重減輕等均以病死組為高(Plt;0.05)，而其他指標(biāo)兩組間無(wú)差異(表1)。

二、病死原因及生存率

總病死率為9.8%(34/346)。死亡原因分別為胰腺癌27例(7.8%)、胃癌和食管癌各1例(0.3%)、糖尿病腎病并發(fā)尿毒癥1例(0.3%)、胰腺假性囊腫破裂大出血1例(0.3%)、手術(shù)后并發(fā)癥1例(0.3%)、原因不明2例(0.6%)。病死發(fā)生時(shí)間為腹痛首發(fā)后的(62.5±61.1)個(gè)月；腹痛首發(fā)5年內(nèi)和5年后分別死亡19例(55.9%)和15例(44.1%)；腹痛首發(fā)后2、5、10年的累積生存率分別為96.3%、93.6%和86.4%(圖1)。存活患者中，尚有胰腺癌、腦膠質(zhì)瘤、鼻咽癌、十二指腸乳頭癌、十二指腸腺癌、肝硬化腹水、不明原因黃疸(術(shù)后2次病理均為炎癥)伴精神萎靡各1例，確診距隨訪日期分別為8、12、11、58、13、12和4個(gè)月。

三、COX風(fēng)險(xiǎn)比例模型回歸分析

單因素分析(表1)后，性別、有油膩或暴飲暴食史、癌癥家族史、飲酒、吸煙、膽源性、伴膽管狹窄(無(wú)膽石癥者)、胰管結(jié)石或胰腺鈣化、治療方法、出院后新發(fā)糖尿病等因素因P值≥0.20未納入多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型。逐步回歸分析顯示，首發(fā)年齡≥51歲、出院后腹痛程度無(wú)緩解或頻率增加、未戒煙、無(wú)腹瀉等因素與病死有關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)比分別為3.4、3.5、4.2、2.8和17.7 (表2)。

討 論

國(guó)外報(bào)道，CP患者經(jīng)2、5、10年隨訪，病死率分別為16%～17%[1-2]、12.2～25%[3-5]和25～25.7%[6,7]，病死發(fā)生時(shí)間為首發(fā)癥狀后(59.6±47.1)個(gè)月[1]，其中55.6%的病死患者發(fā)生于腹痛首發(fā)后5年內(nèi)[6]，2年和5年的累積生存率分別為80%和59%[1]。本組患者平均隨訪近3年，病死發(fā)生在腹痛首發(fā)后(62.5±61.1)個(gè)月，55.9%的病死者發(fā)生在5年內(nèi)，類似于上述資料。但總死亡率較低、累積生存率較高。其原因可能與病因的差異有關(guān)。酒精性CP病死率為非酒精性CP的2～3倍，本組酒精性CP比率僅為國(guó)外資料的1/2～1/3[6-7]。

圖1 疼痛性CP病死人數(shù)及生存率曲線

表1 成人疼痛性CP患者病死單因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析

注：*首發(fā)年齡以≥51歲為界；#女性以gt;60 g/d

表2成人疼痛性CP患者病死多因素COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型逐步回歸分析

指標(biāo)風(fēng)險(xiǎn)比標(biāo)準(zhǔn)誤95%可信區(qū)間P值首發(fā)年齡(≥51歲)3．41．31．6～7．20．001出院后未戒煙2．81．01．4～5．70．005腹痛程度無(wú)緩解3．51．41．7～7．60．001腹痛頻率增加4．21．62．0～9．00．000持續(xù)無(wú)腹瀉17．718．32．3～134．40．005

CP患者病死原因主要為胰腺癌和胰腺外(消化和呼吸系統(tǒng)多見)癌癥，其發(fā)生率分別為1.1%～3.6%、3.5%～14.1%[1-5,10-11]；其他病死原因包括手術(shù)并發(fā)癥、糖尿病并發(fā)癥、消化道出血、敗血癥、肝病、胰腺膿腫、酗酒、急性胰腺炎、低血糖、肺動(dòng)脈栓塞、結(jié)核、中風(fēng)、心血管疾病、自殺或藥物中毒等[1-6]。本組胰腺癌發(fā)生率(7.8%)為國(guó)外資料的2倍，其他部位癌癥的發(fā)生率(1.7%)和導(dǎo)致的病死率(0.6%)低于國(guó)外資料，考慮與病史、病因、醫(yī)療水平及飲食、風(fēng)俗習(xí)慣的差異等因素有關(guān)。

本研究的COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析結(jié)果顯示，對(duì)病死有良好預(yù)警作用的有：(1)首發(fā)年齡(≥51歲),因50歲以上為胰腺癌發(fā)生的高危人群[12]；(2)出院后腹痛程度無(wú)緩解和頻率增加及未戒煙，與國(guó)外報(bào)道[1]類似，提示盡量緩解腹痛及戒煙的必要性；(3)無(wú)腹瀉，考慮與本組患者病死多發(fā)生于早期及癌變者較多、胰腺外分泌功能尚未降低到足夠程度有關(guān)。

本COX模型中，雖然煙酒史及其攝入量、未戒酒在病死組中較高，但與病死有關(guān)，與國(guó)外報(bào)道[1]相同，考慮病死患者人數(shù)太少，從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度很難把二者甄別出來(lái)，亦或許與CP相關(guān)的其他因素可能參與其中有關(guān)。國(guó)外檢出的與病死有關(guān)的糖尿病[1]，體重減輕，與胰腺癌有關(guān)的其他因素如年齡、性別[12]以及與癌變有關(guān)的胰腺鈣化[13]，與CP診斷易混淆的腫塊型CP[14]等因素均未被納入模型的原因可能亦是如此，提示監(jiān)測(cè)CP患者病死因素的復(fù)雜性。

總之，CP病死率較國(guó)外低，病死原因主要為胰腺癌，建議對(duì)患者進(jìn)行定期有針對(duì)性的復(fù)查，并提醒患者養(yǎng)成良好生活習(xí)慣。對(duì)發(fā)病時(shí)間短、首發(fā)年齡大、出院后腹痛程度未緩解或頻率增加、未戒煙者更應(yīng)高度警惕。

[1] Seicean A,Tantau M,Grigorescu M,et al.Mortality risk factors in chronic pancreatitis.J Gastrointestin Liver Dis，2006，15:21-26.

[2] Malka D,Hammel P,Maire F,et al.Risk of pancreatic adenocarcinoma in chronic pancreatitis.Gut，2002，51:849-852.

[3] Rosch T，Daniel S，Scholz M，et al．Endoscopic treatment of chronic pancreatitis:a multicenter study of 1000 patients with long-term follow-up．Endoscopy，2002,34:765-771.

[4] Riediger H,Adam U,Fischer E,et al.Long-term outcome after resection for chronic pancreatitis in 224 patients.J Gastrointest Surg，2007，11:949-959.

[5] Schnelldorfer T,Lewin DN,Adams DB.Operative management of chronic pancreatitis:longterm results in 372 patients.J Am Coll Surg，2007，204:1039-1045.

[6] Thuluvath PJ,Imperio D,Nair S,et al.Chronic pancreatitis.Long-term pain relief with or without surgery,cancer risk,and mortality.J Clin Gastroenterol,2003,36:159-165.

[7] Tandon RK,Sato N,Garg PK.Consensus Study Group.Chronic pancreatitis:Asia-Pacific consensus report.J Gastroenterol Hepatol,2002,17:508-518.

[8] Witt H,Sahin-Toth M, Landt D, et al.A degradation-sensitive anionic trypsinogen (PRSS2) variant protects against chronic pancreatitis.Nat Gent，2006，38:668-673.

[9] Gu ZY,Zhang KH.Chronic pancreatitis in China:etiology and management.World J Surg，1990,14:28-31.

[10] Hansen TH,Laursen M,Christensen E,et al.Chronic pancreatitis and extrapancreatic cancer:a retrospective study among 181 patients with chronic pancreatitis.Int J Pancreatol,1995,18:235-239.

[11] Kamisawa T,Tu Y,Egawa N,et al.The incidence of pancreatic and extrapancreatic cancers in Japanese patients with chronic pancreatitis.Hepatogastroenterology,2007,54:1579-1581.

[12] Lowenfels AB,Maisonneuve P.Epidemiology and risk factors for pancreatic cancer.Best Pract Res Clin Gastroenterol，2006，20:197-209.

[13] Kim T,Murakami T,Takahashi S,et al.Ductal adenocarcinoma of the pancreas with intratumoral calcification.Abdom Imaging，1999，24:610-613.

[14] Vanbeckevoort D.Solid pancreatic masses:benign or malignant.JBR-BTR，2007，90:487-489.

2008-07-14)

(本文編輯：屠振興)

Riskfactorsofmortalityinpainfulchronicpancreatitis

WANGWei,LIAOZhuan,LIZhao-shen,CHENJie,MANXiao-hua,GONGYan-fang,XUAi-fang,ZOUDuo-wu,JINZhen-dong,BAIJian-ling.

DepartmentofGastroenterology,ChanghaiHospital,SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200433,China

ObjectiveTo investigate the survival of patients with painful chronic pancreatitis and evaluate the risk factors for mortality in these patients.MethodsThis was a historical cohort study, subjects ≥ 18 yr with painful chronic pancreatitis who were treated in our center from Feb.1997 to July 2007 were enrolled. A life-table method was used to estimate the probability of the cumulative survival rate. COX proportional-hazards model was used for multivariate analysis.ResultsFollow-up data were obtained from 346 patients (87.2%) with the ratio of male/female was 2.4∶1. The age of first admission and first symptom onset was (47±14)years and (43±15)years. The mean follow-up period was (34.3±27.1) months. Alcoholic origin accounted for 22.2% of all the patients, while biliary origin was 26.0%. The overall mortality rate was 9.8% (34/346), which happened (62.5±61.1) months after abdominal pain was present. The causes of mortality included pancreatic cancer and cancers of other sites. The cumulative survival rate estimated at 2 years was 96.3%, at 5 years 93.6% and at 10 years 86.4%. COX proportional-hazards model suggested age at onset (≥51 years), no improvement of abdominal pain or increased frequency of pain, active smoking, and no diarrhea were associated with increased mortality, and the corresponding hazard rates (HR) were 3.4, 3.5, 4.2, 2.8 and 17.7, respectively.ConclusionsThe mortality rate of painful chronic pancreatitis in China was lower than those reported outside China. The main cause of mortality was pancreatic cancer. Great caution shall be placed on patients with age at onset ≥51 yr, no improvement of abdominal pain, increased frequency of pain, active smoking and no diarrhea.

Pancreatitis, chronic; Mortality; Pancreatic neoplasms; Risk factors

Correspondingauther:LIZhao-shen,Email:zhaoshenlichhai@163.com

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2009.02.001

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科(王偉、廖專、李兆申、陳潔、滿曉華、龔燕芳、許愛芳、鄒多武、金震東)；南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系(柏建嶺)

李兆申，Email:zhaoshenlichhai@163.com