關注抗菌藥物的心臟毒性

相里薈君　張明濤

隨著抗菌藥物在臨床上的廣泛應用，許多感染性疾病的死亡率大幅度下降。但抗菌藥物應用的同時，也引起很多不良反應，其中心臟毒性倍受關注，雖然其發生率不高，但一旦發生可危及生命。抗菌藥物的心臟毒性包括室性心律失常、心肌炎、心包炎、心肌病、心臟傳導阻滯等［1］。包括尖端扭轉型室性心動過速(torsades de pointes,TdP)在內的室性心律失常在心臟毒性中亦比較多見。

1 可引起心臟毒性的抗菌藥物種類

1.1 大環內酯類 1984年，McComb等［2］首次報道1例二尖瓣置換術后患者靜脈滴注紅霉素引起心電圖QT間期延長，繼之發生TdP。此后，國外文獻已連續報道類似ADR。大環內酯類抗生素導致QT間期延長及TdP的能力最大。有報道的藥物包括紅霉素(靜脈滴注或口服)、克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素、螺旋霉素、特立霉素等［1］。Milberg等在動物實驗中證實，致心律失常能力依次為：紅霉素>克拉霉素>阿奇霉素［3］。

1.2 氟喹諾酮類 引起室性心律失常的喹諾酮類藥物包括司帕沙星、格帕沙星、諾氟沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星、加替沙星［4］。其中格帕沙星因投放市場后不久即引致7例心臟相關性死亡，因而從市場中撤回。據美國FDA收到的個案報道，誘發TdP的氟喹諾酮類按發生率依次為司帕沙星、格帕沙星、加替沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星等［5］。相對而言，環丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星的TdP發生率低，是心臟毒性較小的氟喹諾酮類抗菌藥物。

1.3 抗真菌類藥物 唑類抗真菌藥酮康唑、氟康唑、伊曲康唑均可誘發QT間期延長及TdP［6,7］。亦有報道烯丙胺類抗真菌藥特比奈芬(terbinafine)引致QT間期延長及TdP［6］。

1.4 克林霉素 Gabel報道1例女性患者口服克林霉素后QT間期延長，反復出現TdP及心室顫動［8］。

1.5 其他抗菌藥物 有報道1例高齡女性患者口服SMZ-TMP引起QT間期延長及TdP；甲硝唑誘發室性、室上性心動過速者也有報道。林可霉素快速靜滴可引起惡性心律失常甚至心臟停搏。頭孢呋辛酯可致QT間期延長，但發生率極低(3例/千萬張處方)。

2 抗菌藥物誘發QT間期延長及TdP的機制

2.1 電生理機制［1，9］ 心肌細胞膜上存在多種離子通道，分別調控內向及外向離子流，在心肌電活動及機械收縮中發揮重要作用。

快速激活的延遲整流鉀電流(Ikr)是心室肌動作電位3相中的重要外向電流，它的存在促使動作電位2相(平臺相)結束，其通道蛋白質由人類第7對染色體7q35-36位點上的基因HERG表達及調控。某些抗菌藥物具有阻滯心肌細胞膜上Ikr的電生理特性，使心肌復極明顯延緩，動作電位時間延長，在此基礎上導致QT間期延長，誘發早期后除極及其觸發活動，導致TdP。由抗菌藥物誘發的QT間期延長及TdP絕大多數是這一機制。然而少數情況下如靜脈用紅霉素，口服左氧氟沙星時，誘發TdP之前，QT間期亦可正常，也不存在能引起TdP的其他原因，其機制未明。

2.2 藥物相互作用［9,10］ 兩種或兩種以上易致TdP的藥物合用，可使其不良反應的發生率明顯增加。由于這些藥物均能不同程度地抑制IKr，合用后更易導致QT間期延長及TdP。這些藥物包括：抗心律失常藥物(胺碘酮、索他洛爾、奎尼丁、伊布利特、丙吡胺)、酮內酯(泰利霉素)、大環內酯(紅霉素、克拉霉素等)、氟喹諾酮(司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、左氧氟沙星等)、抗精神病藥物(吩噻嗪類)、抗抑郁藥物、5-羥色胺受體激動藥(阿米替林、多拉司瓊)等。

研究證明，紅霉素、氟康唑和西沙必利同為CYP3A4YA藥物代謝酶底物，紅霉素、氟康唑可抑制CYP3A4活性而使西沙必利代謝消除減少，血漿濃度上升，引起TdP，嚴重時可致心源性猝死。單用克拉霉素僅延長QT間期6 ms，加用西沙必利后則延長25 ms。紅霉素、克拉霉素與CYP3A4形成復合物作用最強，由此引發的不良反應也最嚴重，羅紅霉素和交沙霉素等次之，最弱者為阿奇霉素。

3 抗菌藥物誘發心臟毒性的危險因素

心電圖QT間期延長及TdP是抗菌藥物最重要的心臟毒性，其產生機制復雜，大多同時存在其他危險因素。以下因素與抗菌藥物心臟毒性有關：

3.1 年齡 老年人較年輕人易感。

3.2 性別 女性患者對阻斷IKr的藥物有較高的敏感性，應用鉀通道阻滯藥在女性比男性更容易引起TdP，大約2/3的藥物引起的TdP發生于女性。這可能是由于離子通道的蛋白質表達及其功能亦受性激素特殊調節所致［9］。在新生兒中不存在性別差異。

3.3 抗菌藥物藥物劑量 氟喹諾酮類藥物誘發的心臟毒性呈劑量相關性，劑量越大，QT間期延長越明顯，隨后發生TdP的危險性也越大；紅霉素誘發的QT間期延長及TdP也呈劑量相關性。

3.4 電解質紊亂 尤其存在低血鉀、低血鎂時，易誘發QT間期延長。

3.5 罹患疾病 原發性QT延長綜合征、各種原因所致的心動過緩、腦損傷，尤其是腦卒中、器質性心臟病，尤其是慢性心力衰竭者，應用氟喹諾酮類、大環內酯類抗菌藥物時發生QT間期延長的危險性上升。

3.6 肝腎功能障礙 肝腎功能障礙時，克拉霉素活性代謝產物蓄積，從而出現心臟毒性［11］。

3.7 合用能延長QT間期的其他藥物 Ⅰa類(奎尼丁、丙吡胺)、Ⅰc類(普羅帕酮)、Ⅲ類(胺碘酮、索他洛爾)抗心律失常藥物，某些抗精神病藥物、抗組胺藥物等與抗菌藥物合用時，誘發TdP的危險性增加。

4 預防

對于存在上述危險因素者，在需要使用抗菌藥物時，應盡量避免應用大環內酯類、氟喹諾酮類，如必須使用，應行心電監護。

氟喹諾酮類誘發的心臟毒性呈劑量相關性，劑量越大，血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)越大，QT延長越明顯，隨后發生TdP的危險性越大［12］。紅霉素的靜脈滴注速度與QT間期延長程度呈正相關，呈濃度依賴性。林可霉素和克林霉素的心臟毒性與給藥濃度大、速度過快有一定關系［13］。因此，這些抗菌藥物靜脈給藥時滴速不宜過快，劑量不宜過大。

對于原有QT間期延長的患者應避免使用大環內酯類和氟喹諾酮類抗生素。避免與其他能延長QT的藥物同時應用。

5 治療

一旦發生TdP，應立即停用相關抗菌藥物及其他可致QT間期延長的藥物。糾正同時存在的電解質紊亂，尤其是低血鉀、低血鎂、低血氯。發生TdP可試用利多卡因靜脈注射，繼之靜脈滴注維持。心率緩慢時，應用阿托品或異丙腎上腺素提高心率，必要時行臨時心臟起搏。當TdP演變為心室顫動時，立即電擊除顫。

參考文獻

［1］ 鄧萬俊.抗菌藥物的心臟毒性.中國醫院藥學雜志,2005，25(3):263.

［2］ McComb JM.Campbell NPS，Cleland J.Recurrent tachycardia associated with QT prolongation after mitral valve replacement and its associationwithintravenous administration of erythromycin.Am J Cardiol，1984，54:922.

［3］ Milberg P，Eckardt L，Bruns HJ，et al.Divergent proarrhythmic potential of macrolide antibiotics despote silimlar QT prolongation:fast 3 repolarization prevents early after depolarixation and torsade de pointes.J Pharmacol Exp Ther,2002,303(1):218.

［4］ Tamargo J.Drug-induced torsade de points：from molecular biology to bedside.J Pharmacol,2000,83(1):1.

［5］ Owens RC，Ambrose PG.Torsade de pointes associated with fluoroquinolone.Pharmcotherapy,2002,22(5):663.

［6］ Viskin S.Long QT syndrome and torsade de pointes.Lancet,1999,354:1625.

［7］ Cunha BA.Antibiotic side effects.Med Clin North Am,2001,85(1):149.

［8］ 鄧萬俊.克林霉素可能引起QT間期延長及心室纖顫.國外醫藥抗生素分冊，1999,20(6):286.

［9］ 柴棟，王睿.氟喹諾酮類抗菌藥物所致心肌傳導紊亂.中國藥物應用與監測,2005,(5):12.

［10］ 張忠魯.大環內酯類抗生素、林可霉素、克林霉素的不良反應.醫師進修雜志,2005,28(11):5.

［11］ Lee KL，Jim MH，Tang SC，et al.QT prolongation andtorsades de pointes associatedwith clarithromycin.Am J Med,1998,104:395.

［12］ 鄧萬俊.氟喹諾酮類抗生素的心臟毒性.國外醫藥抗生素分冊，2004,25(5):198.

［13］ 楊玉芳,林玲,李梅.常見抗菌藥物的心臟毒性.中國醫院藥學雜志,2007,27(10):1437.