雷公藤多苷分散片的制備工藝研究及質量控制

鄧　倩

【摘要】 目的 制備雷公藤多苷分散片。方法 篩選崩解劑、潤濕劑、制粒方法、顆粒壓片條件，并控制其質量。結果 崩解劑的最佳比例為MCC：L-HPC=11：3；制粒時選用水為其潤濕劑，潤濕劑用量為藥粉重量的80%(ml/g)；20目篩制粒，30目篩整粒。所制備的分散片在3 min內崩解完全，含量均勻，穩定性好，符合分散片的各項指標。結論 本品達到分散片的要求，制劑穩定。

【關鍵詞】分散片；雷公藤多苷；制備工藝；高效液相色譜法；雷公藤內酯甲

Preparation and quality investigation of tripterygium glycosides dispersible tablets

DENG Qian.Changsha Maternity and Child Health Care Hospital，Changsha,Hunan 410007，China

【Abstract】 Objective To prepare Tripterygium Glycosides dispersible tablets.Methods filt disintegrating agent，wetting agent，granulate method，clip condition of Tripterygium Glycosides dispersible tablets,and control its quality.Results The optimum proportion of disintegrating agent was MCC：L-HPC=11：3，moistening agent was water，and its weight as same as 80%weight of medicine powder(ml/g).The screen mesh was 20 meshes of granulate,and it was 30 meshes of mend pill.The dispersible tablets all disaggregated in 3 minutes and content well-distributed，stability was well，meeting the requirements of all the indexes of dispersible tablets.Conclusion It has met all the requirements of disapersible tablets.

【Key words】Dispersible tablets；Tripterygium Glycosides；Preparation technology；High-performance liquid chromatography；Wilforlide

雷公藤多苷片系《衛生部藥品標準中藥成方制劑》第十七冊收載的品種，具有祛風解毒、除濕消腫、舒筋通絡、抗炎及抑制細胞免疫和體液免疫等作用，用于風濕熱瘀、毒邪阻滯所致的類風濕性關節炎、腎病綜合征、白塞氏三聯征、麻風反應和自身免疫肝炎等［1，2］。原劑型為普通片劑，崩解遲緩，藥物溶出速度慢，不能滿足患者希望藥物迅速起效的需求，為了解決以上問題，特研究本雷公藤的分散片，以期為臨床更好地用藥。本實驗通過對崩解劑的篩選、制粒實驗條件、干顆粒壓片條件進行了優選，最終確定雷公藤多苷分散片的處方工藝。

1 儀器與試藥

雷公藤多苷(湖南協力藥業有限公司，批號：20060907)，低取代羥丙纖維素(L-HPC，四川省民生藥業有限責任公司)，交聯聚維酮(PVPP，華美生物工程公司上海分公司進口分裝)，微晶纖維素(MCC，山東曲阜天利藥用輔料有限公司)，交聯羧甲基纖維素鈉(CMC-Na，上海德祥醫藥技術有限公司)，羧甲基淀粉鈉(CMS-Na，武漢市合中化工制造廠)，可溶性淀粉(廣東汕頭市光華化學廠)，乳糖(上海第二試劑廠)；其余試劑均為分析純。

雷公藤內酯甲對照品(批號：1115972200301，中國藥品生物制品檢定所提供)。甲醇、乙腈為色譜純，水為重蒸水(自制)，中性氧化鋁(100~200目，上海五四化學試劑有限公司)，三氯甲烷、丙酮為分析純。

日本島津高效液相色譜儀(LC210AD 泵，SPD210A 紫外檢測器)；浙大智達N 2000 色譜工作站。BP211D 電子天平(上海天平儀器廠)。

2 處方和工藝

2.1 輔料選擇

2.1.1 崩解劑種類的篩選［3，4］ 通過預實驗發現羥丙基纖維素(L-HPC)、交聯聚維酮(PVPP)的分散時間快，但其可壓性不強，片子表面不光潔；MCC的分散時間較長，但其可壓性好，且兼有粘合、助流等作用，同時也是一種良好的助稀釋劑，故考慮將MCC分別與L-HPC和PVPP配比。將MCC、L-HPC和PVPP 3種崩解劑均以等量相互配比混勻，再與雷公藤多苷按14：1的比例混勻，制粒、壓片，并檢查分散時間和可壓性，結果L-HPC混合MCC和PVPP混合MCC 2種組合的分散均勻性和可壓性均好，但PVPP的價格較貴，從節約成本考慮，選擇L-HPC混合MCC組合為宜。

2.1.2 原輔料用量比例篩選 在每片含雷公藤多苷10 mg的前提下，設計雷公藤多苷與輔料按雷公藤多苷:MCC：L-HPC為1∶8∶2、1∶11∶3、1∶10∶8的比例進行配比，制粒，壓片，觀察吸濕性并檢查分散均勻性，以確定最佳原輔料配比，結果見表1。通過綜合評定發現按原料:MCC：L-HPC(1∶11∶3)，壓成0.15 g/片的分散片，此分散片可壓性較好，吸濕性較弱，符合篩選要求。

2.2 混合方式的選擇 由于雷公藤多苷具有一定的毒副作用，所占比例相對較小，為了充分混勻，所以先將羥丙基纖維素與微量纖維素混勻，再用等量遞增法與雷公藤多苷粉混勻。

2.3 潤濕劑的選擇

2.3.1 潤濕劑的篩選 按優選的原輔料配比，相同條件下干燥至含水量約6%，分別用水、50%乙醇、75%乙醇、95%乙醇制粒，壓片。以制粒情況、顆粒外觀及分散時間為評定指標。結果用50%乙醇、75%乙醇和95%乙醇制粒，粘性小，不易成粒，制得的顆粒大小不均勻，細粉多；用水制粒時，粘性較強，容易成粒，顆粒大小均勻，硬度合適。故本品選用水為潤濕劑。

2.3.2 潤濕劑的用量篩選 取藥粉100 g，分別采用40、60、80 ml水作潤濕劑，20目篩制粒，相同條件下干燥，30目篩整粒，壓片，以片子外觀、分散時間為指標。結果選擇潤濕劑用量為藥粉重量的80%(ml/g)，用20目篩制粒，30目篩整粒，制成的顆粒大小均勻，且片子外觀較好。

2.4 制粒時崩解劑加入方法的選擇 對崩解劑內加、內外加(一半內加、一半外加)制粒進行了考察。結果內加法外觀色澤較好，分散均勻性也符合要求，而內外加法所制得的片子表面粗糙。

2.5 制備 取雷公藤多苷10 g，加羥丙基纖維素30 g和微晶纖維素110 g，按等量遞增法混勻，用水120 ml制軟材，制粒(20目篩)，60℃~65℃干燥，整粒(30目篩)，用ZP-17旋轉式壓片機壓片(壓力為1.5 kPa，硬度為5~6 kg)，制成約1000片。

3 質量控制

3.1 崩解時限 取6 片雷公藤多苷分散片，參照中國藥典2005 版二部附錄中規定的吊籃法進行檢查，各片劑均在3 min 內崩解完全；分散均勻性合格、混懸性較好，外觀為較均勻的混懸液，沉降體積比>90%并全部通過二號篩，符合中國藥典2005 年版二部分散片項下的要求。

3.2 分散均勻性 取雷公藤多苷分散片2 片，置100 ml水中振搖，在(20±1)℃水中3 min 內應全部崩解并通過2 號篩。

3.3 穩定性試驗 按照上述優選的工藝條件制備分散片，將本品分別于光照(4500 lx)、高溫(60℃)和高濕(92.5%)的條件下放置10 d，分別于0、5、10 d取樣，以外觀性狀、分散均勻性和雷公藤內酯甲的含量為考察指標，結果各項指標均符合規定。

3.4 含量測定［5］

3.4.1 色譜條件與系統適用性試驗 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-水(72∶28)為流動相，流速為1 ml/m in；檢測波長為212 nm。理論板數按雷公藤內酯甲峰計算應不低于2500。

3.4.2 溶液的制備 取雷公藤內酯甲對照品0.6 mg，精密稱定，置于20 ml的容量瓶，加甲醇溶解并稀釋至刻度，制成30 μg/ml 的對照品溶液。取按“2.5”方法制備的雷公藤多苷分散片20片，研成細粉，精密稱取0.6 g，置20 ml的量瓶中，加氯仿溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取上清液5 ml，加到已處理好含水份3%的中性氧化鋁柱(100~200 目) 6 g，內徑1 cm，濕法裝柱，用適量氯仿預洗) 上，用乙酸乙酯-丙酮(3∶1) 25 ml洗脫，收集洗脫液，蒸干，殘渣用甲醇溶解，轉移至2 ml量瓶中，加甲醇至刻度，搖勻，即得對照品溶液。

3.4.3 加樣回收率試驗 精密稱取已測含量的雷公藤多苷片約0.60 g 6份，置20 ml量瓶中，精密加入雷公藤內酯甲對照品的氯仿溶液(80.8 μg/ml) 各2.5 ml，搖勻，加氯仿溶解并稀釋至刻度，按“3.4.3” 項下方法處理后進樣，結果雷公藤內酯甲平均回收率為99.02%，RSD=1.86%。

3.4.4 樣品測定 按“3.4.3”項下方法進行操作，平行制備3份供試品溶液，分別精密吸取20 μ，注入液相色譜儀，記錄雷公藤內酯甲的峰面積。按外標法計算其含量。含量測定結果見表2。

根據生產和檢測的實際情況，暫定每片含雷公藤內酯甲0.03 mg。

4 討論

4.1 選題依據 由于雷公藤普通片劑，崩解遲緩，藥物溶出速度慢，不能滿足患者希望藥物迅速起效的需求，而分散片是一種速釋固體劑型，和普通片劑比較，分散片具有分散狀態佳、崩解時間短，藥物溶出迅速，吸收快，生物利用度高，不良反應少，服用及攜帶都很方便等特點，可以吞服、咀嚼含服或在水中分散后服用，尤其適合老年人和吞咽困難患者。此外，分散片制備工藝簡單，服用方便，用法多樣，不但能豐富臨床給藥劑型，而且生產可行性好。

4.2 顆粒干燥方式的選擇 濕顆粒制成后應迅速干燥，干燥溫度一般為60℃~80℃，溫度過高可使顆粒糊化，降低片劑的分散度。本品為苷類成分，為防止有效成分散失或破壞，干燥溫度控制在60℃~65℃，干燥時逐漸升高溫度，以免結塊或受壓變形。干燥后顆粒含水量控制在6%。

4.3 與普通片崩解時間比較 本品在3 min內崩解完成，而雷公藤多苷普通片需要20~30 min才能崩解完全，因此本品能起效更快。

參考文獻

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