基于證候病理生理學(xué)的病證結(jié)合的個(gè)體化診療

孫矢電　趙宏杰　林宇春

所謂個(gè)體化治療(individualized drug therapy)是以每個(gè)患者的信息為基礎(chǔ)決定治療方針，從基因組成或表達(dá)變化的差異等來(lái)把握治療效果或毒副作用等應(yīng)答的個(gè)性，對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行最適宜藥物療法的治療。個(gè)體化治療是醫(yī)學(xué)人性化發(fā)展的重要標(biāo)志，個(gè)體化治療也是中醫(yī)的一個(gè)特點(diǎn)，筆者從病理生理學(xué)角度討論個(gè)體化診療的內(nèi)涵。

1 病證結(jié)合是一種有價(jià)值、有前途的個(gè)體化診療方法

個(gè)體化治療(individualized drug therapy)是以每個(gè)患者的信息為基礎(chǔ)決定治療方針，這在一定程度上可以看做是，通過(guò)一定的方法對(duì)疾病進(jìn)行細(xì)分，然后針對(duì)患者實(shí)施精確治療。傳統(tǒng)中醫(yī)的治療特點(diǎn)是辨證論治，現(xiàn)代化的中醫(yī)采用病證結(jié)合的方法，這實(shí)際上是對(duì)疾病采用證候進(jìn)行的細(xì)分。

與其他個(gè)體化診療不同，中醫(yī)辨證論治方法的有效性經(jīng)歷了數(shù)千年的臨床檢驗(yàn)，這些先驗(yàn)性的知識(shí)，為疾病治療提供了豐富的方案和實(shí)際的效果，至少在短期內(nèi)，是非常有價(jià)值的。

2 個(gè)體化診療的參考信息類型和生物標(biāo)志物的類型

個(gè)體化診療的參考信息類型和生物標(biāo)志物的類型有許多。比如，腫瘤個(gè)體化診療可以依據(jù)TNM,ER,PR,cerbB-2,病理分級(jí),年齡,合并癥,生活狀況評(píng)分,治療反應(yīng)等來(lái)實(shí)施。腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多基因發(fā)生改變的過(guò)程，高度異質(zhì)性。可能涉及DNA水平的變化，癌基因和抑癌基因的表達(dá)變化，蛋白水平的變化。而這些變化的最終結(jié)果是導(dǎo)致細(xì)胞的行為學(xué)變化，惡性生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，在基因的表達(dá)譜上做些工作，進(jìn)行分子病理的分級(jí)再進(jìn)行治療，這是863計(jì)劃支持的若干研究的理論依據(jù)。

慢性乙型肝炎也有復(fù)雜的個(gè)體差異。免疫差異：年齡、感染時(shí)期；特異和非特異的免疫狀態(tài)，遺傳差異：性別、家族，病毒差異：感染水平、病毒異質(zhì)性。

與癥狀和體征等信息比較，生物標(biāo)志物的研究受到了比較多的重視。其中，腫瘤生物標(biāo)志也可分為血清生物標(biāo)志、組織生物標(biāo)志、分泌物(唾液、痰液、尿液)生物標(biāo)志。血清生物標(biāo)志最具吸引力，因?yàn)槠湓谌魏螘r(shí)候均容易獲得；含有大量的生物信息(如低分子量的血清多肽組，Peptidome)。基因組、蛋白組和代謝組標(biāo)簽是生物技術(shù)發(fā)展的體現(xiàn)。他們和血清生物標(biāo)志的優(yōu)點(diǎn)以后我們還要進(jìn)一步闡述。

3 證候病理生理學(xué)的分類方法和特征

3.1 筆者在以前的研究中提出，證候的學(xué)科屬性是病理生理學(xué)。

而且這種病理生理學(xué)是以內(nèi)環(huán)境自穩(wěn)態(tài)的變化為主要研究對(duì)象的病理生理學(xué)。它具有以下特征：全域，動(dòng)態(tài)，整體，模塊化，topdown建模。

全域是指它以整個(gè)內(nèi)環(huán)境的各種成分為建模的數(shù)據(jù)源，當(dāng)然，從技術(shù)上考慮，血液或者血清更具可行性。

動(dòng)態(tài)是指它以內(nèi)環(huán)境各種成分的周期性波動(dòng)為對(duì)象建模，是動(dòng)力學(xué)建模。

整體是指內(nèi)環(huán)境在人體分子、細(xì)胞、組織、器官、系統(tǒng)、整體這幾個(gè)層次中，著重的是整體這個(gè)層次。

模塊化是指，系統(tǒng)生物學(xué)研究中，系統(tǒng)的組成是分層次的,盡管很難認(rèn)同模塊的具體組成,但是幾乎所有的生物學(xué)家認(rèn)為生命現(xiàn)象在任何水平是都是由功能、結(jié)構(gòu)模塊組成。盡管這些對(duì)系統(tǒng)模塊化的探索還是比較表面的,但是我們已經(jīng)意識(shí)到對(duì)網(wǎng)絡(luò)即系統(tǒng)進(jìn)行模塊化的研究是具體認(rèn)識(shí)復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)功能的一個(gè)重要途徑。毫無(wú)疑問(wèn),對(duì)復(fù)雜的生物系統(tǒng)進(jìn)行更深入的功能和結(jié)構(gòu)層次的研究以及識(shí)別與疾病和腫瘤相關(guān)的具體結(jié)構(gòu)模體和功能模塊會(huì)是系統(tǒng)生物學(xué)發(fā)展的另一個(gè)重要方向。

我們依據(jù)祖國(guó)醫(yī)學(xué)藏象證候理論把內(nèi)環(huán)境分為五個(gè)功能模塊。

topdown建模是指，中醫(yī)藏象證候的建模是topdown式的建模。陰陽(yáng)五行不僅是哲學(xué)思想，也一種極為重要的數(shù)學(xué)模型。數(shù)學(xué)模型方法在中國(guó)傳統(tǒng)科學(xué)和祖國(guó)醫(yī)學(xué)中有廣泛的應(yīng)用，從無(wú)極生太極、太極生兩儀(陰陽(yáng))、兩儀生四象五行的模式看，中醫(yī)對(duì)系統(tǒng)的劃分是“從上向下”的，即所謂的topdown建模。^[1]-^[5]

3.2 上面這些證候病理生理學(xué)的特點(diǎn)，在今天的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中越來(lái)越多的表現(xiàn)出來(lái)，采集如下。湯敬東、景在平《主動(dòng)脈夾層的個(gè)體化分型與治療》：“主動(dòng)脈夾層是因血液動(dòng)力學(xué)和血管管壁病理生理學(xué)共同作用而形成的，而患者又存在著顯著個(gè)體差異，……而目前臨床的分型，都是一種靜態(tài)解剖學(xué)的分型，不能滿足個(gè)體化診療的要求；只有采用動(dòng)態(tài)的病理生理性分型(NxVYBZ分型)，才能做到個(gè)體化治療。”^[6]

董寶瑋《腹部超聲造影序論》：“(九)問(wèn)題及前景基礎(chǔ)知識(shí)及研究缺乏-本質(zhì)認(rèn)識(shí)模糊洞察力小；正常臟器超聲造影研究缺乏；異常之基礎(chǔ)是正常；病灶功能性研究不同于結(jié)構(gòu)性研究；思維準(zhǔn)備不足，知識(shí)準(zhǔn)備不足。

結(jié)構(gòu)性研究→功能性研究；點(diǎn)、固定研究→過(guò)程、動(dòng)態(tài)研究；時(shí)間多參量，變化多因素。建立方法：多參量動(dòng)態(tài)綜合數(shù)學(xué)模型。

超聲諧波造影成像-亞微觀低速血流灌注狀態(tài)：反映組織細(xì)胞功能狀態(tài)-功能性診斷。功能性診斷獨(dú)立于病理診斷不僅發(fā)現(xiàn)早期病變及鑒別診斷有價(jià)值，并且了解病灶的生理狀態(tài)有意義指導(dǎo)個(gè)體化治療有重要價(jià)值。生存時(shí)期、生活質(zhì)量、最佳平衡點(diǎn)。”

4 基于大型數(shù)據(jù)庫(kù)的病證結(jié)合的個(gè)體化診療

中醫(yī)經(jīng)常被看做是經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)，可是，我們現(xiàn)在用中醫(yī)師個(gè)人經(jīng)驗(yàn)積累這種刀耕火種式的經(jīng)驗(yàn)，怎么能與已經(jīng)工業(yè)化和正在信息化現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)與合作，所以，筆者近來(lái)經(jīng)常強(qiáng)調(diào)，中醫(yī)的個(gè)體化診療應(yīng)該基于大型數(shù)據(jù)庫(kù)，比如正常人體解剖數(shù)據(jù)庫(kù)，正常人生理常數(shù)數(shù)據(jù)庫(kù)；以及在這些數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上的中醫(yī)模型。沒(méi)有強(qiáng)大的技術(shù)和資金支持，中醫(yī)的方法和理念是缺乏競(jìng)爭(zhēng)力的，也是對(duì)人民健康的不負(fù)責(zé)。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 林宇春.趙宏杰.對(duì)本體論證候認(rèn)識(shí)論論證候的診斷內(nèi)容及疾病分類學(xué)解讀.當(dāng)代醫(yī)學(xué),2008:24.

［2］ 李富仁,趙宏杰,雷鈞濤,等.中醫(yī)系統(tǒng)生物學(xué)研究幾個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題.中醫(yī)藥臨床雜志,200，20（1）.

［3］ 張華.張笑波.趙宏杰 證的量化與臨床數(shù)據(jù)的定性的方法學(xué)理論基礎(chǔ).

［4］ 林宇春.趙宏杰.張學(xué)斌.略論藏象內(nèi)環(huán)境自穩(wěn)態(tài)學(xué)說(shuō).中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2008:08.

［5］ 蔣太交,等.系統(tǒng)生物學(xué)-生命科學(xué)的新領(lǐng)域.生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展,2004,11:958.

［6］ 湯敬東,景在平.主動(dòng)脈夾層的個(gè)體化分型與治療.臨床外科雜志,2007,5:298-300.