胰島素的作用及臨床分類

王武超

胰島素的作用

胰島素是機(jī)體內(nèi)惟一可以降低血糖的激素，也是惟一同時(shí)促進(jìn)糖原、脂肪、蛋白質(zhì)合成的激素。作用機(jī)理屬于受體酪氨酸激酶機(jī)制。

調(diào)節(jié)糖代謝胰島素能促進(jìn)全身組織對葡萄糖的攝取和利用，并抑制糖原的分解和糖原異生，因此，胰島素有降低血糖的作用。胰島素分泌過多時(shí)，血糖下降迅速，腦組織受影響最大，可出現(xiàn)驚厥、昏迷，甚至引起胰島素休克。相反，胰島素分泌不足或胰島素受體缺乏，常導(dǎo)致血糖升高；若超過腎糖閾，則糖從尿中排出，引起糖尿；同時(shí)由于血液成分改變(含有過量的葡萄糖)，亦導(dǎo)致高血壓、冠心病和視網(wǎng)膜血管病等病變。

胰島素降血糖是多方面作用的結(jié)果：①促進(jìn)肌肉、脂肪組織等處的靶細(xì)胞細(xì)胞膜載體將血液中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞。②通過共價(jià)修飾增強(qiáng)磷酸二酯酶活性，降低cAMP水平，升高cGMP濃度，從而使糖原合成酶活性增加，磷酸化酶活性降低，加速糖原合成，抑制糖原分解。③通過激活丙酮酸脫氫酶磷酸酶而使丙酮酸脫氫酶激活，加速丙酮酸氧化為乙酰輔酶A，加快糖的有氧氧化。④通過抑制PEP羧激酶的合成以及減少糖異生的原料，抑制糖異生。⑤抑制脂肪組織內(nèi)的激素敏感性脂肪酶，減緩脂肪動員，使組織利用葡萄糖增加。

調(diào)節(jié)脂肪代謝胰島素能促進(jìn)脂肪的合成與貯存，使血中游離脂肪酸減少，同時(shí)抑制脂肪的分解氧化。胰島素缺乏可造成脂肪代謝紊亂，脂肪貯存減少，分解加強(qiáng)，血脂升高，久之可引起動脈硬化，進(jìn)而導(dǎo)致心腦血管的嚴(yán)重疾患；與此同時(shí)，由于脂肪分解加強(qiáng)，生成大量酮體，出現(xiàn)酮癥酸中毒。

調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)代謝胰島素一方面促進(jìn)細(xì)胞對氨基酸的攝取和蛋白質(zhì)的合成，一方面抑制蛋白質(zhì)的分解，因而有利于生長。腺垂體生長激素的促蛋白質(zhì)合成作用，必須有胰島素的存在才能表現(xiàn)出來。因此，對于生長來說，胰島素也是不可缺少的激素之一。

其他功能胰島素可促進(jìn)鉀離子和鎂離子穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，可促進(jìn)脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)及三磷酸腺苷(ATP)的合成。

臨床應(yīng)用的胰島素的分類

動物胰島素藥用胰島素多數(shù)是豬或牛胰腺的提取物，經(jīng)過純化等一系列處理后生產(chǎn)出來的，含有胰高血糖素、胰多肽、胰島素聚合體、胰島素原及其中間產(chǎn)物，隨著純化技術(shù)的發(fā)展，到20世紀(jì)70年代逐漸分離出了單峰胰島素和單組分胰島素，療效相對確切并且價(jià)格便宜，但是動物胰島素與人胰島素分子組成不同。總之，動物胰島素對人來說屬于異種蛋白，有較強(qiáng)的免疫原性，易出現(xiàn)過敏反應(yīng)和注射部位脂肪萎縮，長期應(yīng)用可能產(chǎn)生抗體，導(dǎo)致療效降低。

人胰島素與動物胰島素相比，其主要優(yōu)點(diǎn)在于免疫原性顯著下降，生物活性提高，吸收速率增快，注射部位脂肪萎縮發(fā)生率減低。

短效胰島素也就是我們常用的普通胰島素。該胰島素以六聚體形式存在，皮下注射后必須經(jīng)過體液的不斷稀釋、解聚，使大分子的胰島素六聚體分解為單體小分子才能通過毛細(xì)血管吸收入血。當(dāng)注射劑量較大時(shí)，可出現(xiàn)皮下儲存，療效和持續(xù)時(shí)間難以預(yù)計(jì)。它是透明、酸性的液體，皮下注射后0.5小時(shí)開始起作用，作用最強(qiáng)時(shí)間為2—4小時(shí)，維持6小時(shí)，主要用于控制餐后血糖。若靜脈注射會即刻起作用，所以，一般在糖尿病急性代謝紊亂時(shí)應(yīng)用靜滴速效胰島素。

中效胰島素即中性魚精蛋白鋅胰島素(NPH)，它是一種白色混懸的液體，這種胰島素只能用于皮下注射。該藥皮下注射后3～4小時(shí)開始起作用，8～12小時(shí)作用最強(qiáng)，作用可維持18～24小時(shí)。主要用于控制空腹血糖及兩餐間血糖。注射后形成一峰值，故易出現(xiàn)夜間低血糖及空腹高血糖。另外，其生物利用度在個體間和個體內(nèi)變異較大。

長效胰島素即魚精蛋白鋅胰島素(PZI)，它也是一種白色的混懸液，和中性胰島素一樣，只能供皮下注射，不能用于靜脈注射。該藥皮下注射后3～4小時(shí)開始起作用，14～20小時(shí)作用最強(qiáng)，可維持24～30小時(shí)。主要用途與中效胰島素相似。

預(yù)混胰島素即短效胰島素和中效胰島素按一定比例制成的預(yù)混制劑。其中，速效胰島素能提供更快、更高的餐時(shí)胰島素分泌峰，與餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移。速效胰島素降低餐后血糖后，血藥濃度迅速下降，減少餐前的低血糖。精蛋白結(jié)合胰島素成分則可以提供基礎(chǔ)胰島素的補(bǔ)充，有效降低空腹血糖；其餐前注射方式提高了患者就餐的靈活性和治療的順應(yīng)性。在國外預(yù)混胰島素可以有不同的比例進(jìn)行調(diào)配，但是在我國只有30R和50R兩種預(yù)混胰島素。同時(shí)由于短效胰島素吸收較慢以及中效胰島素存在峰值的原因，預(yù)混胰島素只能在一定程度上滿足生理性的基礎(chǔ)需要和餐時(shí)胰島素需要。研究顯示，預(yù)混胰島素30R在胰島素初始治療中具有優(yōu)勢，比甘精胰島素更有效地控制血糖，采用30R治療的患者終生糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的累計(jì)發(fā)病率有顯著降低，特別是視網(wǎng)膜病變和腎病并發(fā)癥，更有效地降低了醫(yī)療費(fèi)用；可以更有效地控制血糖，治療更方便，更靈活，更少的夜間低血糖，更好地模擬人生理性的胰島素分泌，能為患者提供生理性胰島素治療。

人胰島素類似物胰島素類似物利用重組DNA技術(shù)，使人胰島素的氨基酸序列發(fā)生改變。這些改變使六聚體不易形成，并以單體的形式存在，因此改變了胰島素的藥代動力學(xué)，提高了藥效學(xué)，但保持了其與胰島素受體結(jié)合的能力。人胰島素類似物在結(jié)構(gòu)上與人胰島素存在細(xì)小差異，免疫原性低，可模仿正常胰島素生理作用。但是價(jià)格較高。

超短效胰島素與短效胰島素相比，起效時(shí)間快，餐前即刻注射即可，高峰時(shí)間提前，持續(xù)時(shí)間短，不易出現(xiàn)下一餐前低血糖，降糖效果更佳，使用更方便，患者依從性更好。正常情況下，應(yīng)與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合應(yīng)用。如Aspart(門冬胰島)，它是將人胰島素B28位的脯氨酸被天冬氨酸所取代，這樣就使該胰島素類似物不易形成六聚體，使其在皮下容易吸收，迅速發(fā)揮作用，并且達(dá)到更高血漿峰濃度的時(shí)間相對縮小一半，大約為55分鐘。

長效人胰島素類似物吸收穩(wěn)定，恒速釋放入血，作用時(shí)間長，重復(fù)性好，藥效學(xué)與胰島素泵相似，可提供穩(wěn)定的胰島素濃度，可以有效地控制空腹血糖，且較少引起血糖波動及夜間低血糖，是較理想的基礎(chǔ)胰島素劑型。

預(yù)混人胰島素類似物(雙時(shí)相人胰島素類似物)速效胰島素提供更快、更高的餐時(shí)胰島素分泌峰，與餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移。速效胰島素可以有效地降低餐后血糖，同時(shí)血藥濃度迅速下降，減少了餐前的低血糖，清蛋白結(jié)合胰島素成分則可提供基礎(chǔ)胰島素的補(bǔ)充，有效降低了空腹血糖。餐前注射的方式提高了患者就餐的靈活性和治療的順應(yīng)性。如門冬胰島素30是由30％的可溶性Aspart(門冬胰島素)和70％的魚精蛋白結(jié)晶體天冬氨酸胰島素的混合液，是速效胰島素類似物和中效胰島素類似物的組合，它有速效類似物與預(yù)混劑型的優(yōu)點(diǎn)。As—part起效快，作用時(shí)間短，魚精蛋白結(jié)晶體天冬氨酸胰島素起效慢，作用時(shí)間長，二者結(jié)合更能發(fā)揮生理性胰島素樣的作用，可以餐前立即注射，不用在餐前30分鐘注射。門冬胰島素30每天在早餐前和晚餐前各1次注射，就可以保持24小時(shí)血糖水平的穩(wěn)定，它對餐后血糖控制更理想，對Hbhlc的降低效果與中效魚精蛋白鋅胰島素相當(dāng)，甚至好于中效魚精蛋白鋅胰島素。

綜合上述特點(diǎn)，預(yù)混胰島素類似物不僅可有效控制餐后及空腹血糖，而且在應(yīng)用方面也簡單方便，常被用于胰島素的初始治療。

吸入胰島素是一種新的胰島素劑型，在2004年曾有人認(rèn)為在不久的將來，吸入性胰島素配方將取代或至少是補(bǔ)充注射型胰島素。但是吸入胰島素制劑同其他吸入制劑一樣，長期吸入會導(dǎo)致鼻黏膜萎縮。2007年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志一篇文章指出，胰島素吸入這種重要但還沒有完全被認(rèn)可的方法，有可能增加肺癌發(fā)生的危險(xiǎn)。2007年10月，輝瑞制藥宣布停止銷售噴吸胰島素。故就現(xiàn)今而言，吸入胰島素暫不能用于臨床治療，同時(shí)關(guān)于該種方案的可行性仍有多種不同的見解。但是，許多公司依然堅(jiān)持不懈地開發(fā)這類通過肺部釋放的藥物。希望在不久的將來，會有替代注射胰島素的劑型出現(xiàn)。

總之，現(xiàn)今各種胰島素類型豐富，應(yīng)該根據(jù)患者的不同情況，選擇不同的胰島素類型及治療方案。就我國而言，人胰島素是我國當(dāng)前使用的主要胰島素類型。