警惕壯骨關節丸引起的肝損害

國家食品藥品監督管理局

壯骨關節丸相關病例報告整體情況

國家中心病例報告數據庫中，與壯骨關節丸相關的病例報告整體呈現以下特點：①近年來壯骨關節丸涉及的病例報告數量呈增長趨勢。②不良反應表現以肝損害為主，2001年11月～2008年5月27日，國家中心病例報告數據庫共收到相關病例報告158例，不良反應表現主要為：皮疹、瘙癢，惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃痛，血壓升高，肝功能異常，其中表現為肝損害的47例(30.4％)。

肝損害相關病例報告分析

報告來源47例肝損害相關病例報告來自13個省、自治區、直轄市。

患者基本情況①性別：47例病例報告中，男18例，女29例。②年齡：平均52歲，其中>65歲老年人6例(最大年齡77歲)。⑧原患疾病：主要為骨性關節炎、風濕性關節炎、腰間盤突出、頸椎病、骨質增生、腰肌勞損等老年退行性骨關節病變。

用藥情況①用法用量：全部病例報告均口服用藥，大部分患者日用藥劑量在說明書規定范圍，亦有部分病例存在超量情況：5例日劑量18 R(超量50％)，1例日劑量24 g(超量100％)。有29例(61.7％)患者連續用藥超過30天，超出說明書規定的療程。②合并用藥：大部分為單獨用藥，少數(5例)存在合并其他藥品情況。合并藥品分別為：筋海龍骨膠囊、骨刺片、通痹片、壯骨粉、安定片，各1例。經逐例分析，基本可排除合并用藥的影響。

不良反應情況不良反應臨床表現：全部病例報告臨床表現較為一致，主要為乏力、納差、尿黃，皮膚瘙癢，大便顏色灰白，體征可見皮膚鞏膜黃染，部分可見皮膚抓痕，少數病例(2例)出現肝臟增大，僅有2例做了嗜肝病毒排查(陰性)，2例肝穿刺均示肝內膽汁瘀積。部分病例肝功能檢測數據：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)98～399 U／L，門冬氨酸氨基轉移酶(AST)47～428 u／L，Y-谷氨酰轉肽酶(GGT)188～231U／L，堿性磷酸酶(AKP)275～317 U／L，總膽紅素(TBIL)23，2～169 u mol／L，直接膽紅素(DBIL)9.2～103 u mol／L。

不良反應名稱：47例報告中不良反應名稱為膽汁瘀積型肝炎10例，其余37例的不良反應名稱是肝損害、肝功能異常、肝炎及其相關臨床表現。

發病時間和住院時間：全部病例發病時間3～154天，平均35天，大部分(74.5％)在用藥后3～9周出現不同程度的肝損害表現；根據有不良反應結局時間記錄的26例報告統計，患者住院時間7～60天，平均住院時間34天，其中住院時間集中于3～9周者，占76.9％。

不良反應結果：經停藥，對癥治療，患者預后情況良好。47例報告中，好轉26例，治愈21例，無死亡病例。

導致肝損害的可能因素分析①目前，47例病例報告原患疾病基本在說明書規定的范圍，但存在超劑量、超療程用藥問題，這些原因均可能增加肝損害不良反應發生的風險。②機制研究的文獻報道，檢索中國生物醫學文獻數據庫和中國知網數據庫(1990年～2008年6月)，有關壯骨關節丸文獻共計28篇，其中不良反應報道共19篇(67.996)，有關肝損害的病例報告13篇(68.4％)，包括機制研究1篇。早期有關壯骨關節丸引發肝損害機制的研究，對早期公布的8味藥(淫羊藿、獨活、熟地、雞血藤、木香、狗脊、川斷、骨碎補)分別進行了傳統中醫文獻檢索，除獨活具有小毒，其他成分均無明顯肝毒性記載。據現代中藥藥理學毒理研究提示，該方劑中至少已發現2種成分可造成實驗動物(大鼠和豚鼠)的肝損害，如獨活含有佛手柑內酯、歐芹酚甲醚、歐芹屬乙素、異補骨脂素和花椒毒素等。動物實驗提示，無論是急性毒性試驗還是長期毒性試驗均可引起實驗動物的肝毒損害，其病理變化為肝細胞混濁腫脹，脂肪變性和急性出血性壞死，如花椒毒素以1～2 mg／kg劑量給豚鼠連續用藥5個月可使其肝臟壞死。另一味中藥淫羊藿給藥3天，小鼠即出現嘔吐、納少、活動減少，給藥15天處死，可見肝臟脂肪變性。當然，單一成分的藥理研究結果不能等同于方劑的作用，對于其引起肝損害不良反應的機制還有待于進一步研究。

相關建議

國家中心病例報告數據庫數據分析提示，壯骨關節丸與肝損害的關聯性較為明確，發生機制尚待進一步研究。故建議臨床醫師在選擇用藥時，應進行充分的效益／風險分析，注意辨證施治，用藥過程中密切監測肝功能，肝功能異常或特異體質者慎用。建議患者應嚴格遵醫囑用藥，避免大劑量、長期連續用藥；一旦出現納差、尿黃、皮膚黃染等癥狀應及時停藥就醫。建議相關企業開展肝損害不良反應發生機制的深入研究，采取有效措施做好壯骨關節丸的使用和安全性問題的宣傳和培訓，促進醫生、患者的合理用藥。