局部血管緊張素醛固酮系統生理作用研究進展

聶婧如　劉　全

【關鍵詞】 血管緊張素醛固酮系統;局部;作用

作者單位：130021吉林大學第一醫院心血管診療中心

自從腎素血管緊張素醛固酮系統（RAS）的概念被提出來后，這一名詞就被廣泛應用，伴隨著RAS中新成分及其新的作用途徑被發現，它的概念被日益復雜化。近年來，RAS的病理生理學作用主要體現在其抑制劑如ACE轉化酶抑制劑及AngII受體拮抗劑等,它們已成為臨床治療心血管和腎臟疾病如高血壓、心力衰竭、糖尿病腎病的重要工具^［1］。最新研究表明，RAS的非心血管作用日益強化，多種器官能夠產生局部RAS，它們執行著各式各樣的作用。例如局部ANG II可以在細胞層面上直接發揮作用，影響細胞的增長、分化及凋亡。局部RAS還參與調節某些內分泌器官旁分泌及自分泌過程^［2］。隨著組織器官的病理生理學研究的發展，這些發現會變得越來越重要，讓我們用新的觀念來看待這些發現對于器官病理生理學的重大意義。

1 心臟

局部RAS可維持持心肌細胞內環境穩態，抑制細胞增殖、分裂及調節心肌對于應激反應的適應力。

1.1 正性肌力作用 RAS可通過調節細胞內鈣離子流而調節心臟電位的平臺期,轉基因AT1的正調節導致ANG II 刺激后細胞內鈣離子流增加。許多離體正常及各種疾病心臟模型實驗證明僅在心房中發現了Ang II的正性肌力作用, 心肌產生的AngII通過自分泌作用直接增強心肌收縮力，或通過旁分泌作用，促進交感神經末梢釋放兒茶酚胺，呈現正性肌力作用^［3］。

1.2 肥大作用 心臟內壓力增強時心臟產生應激反應，ANG II通過激活AT1受體間接導致心肌細胞肥大，此時主動脈周圍棕色脂肪細胞和主動脈周圍相連的外膜組織內的心肌成纖維細胞中均可見到血管緊張素原, 組織產生的血管緊張素原并未大量進入循環池,它直接與細胞核受體或線粒體、高爾基器受體、染色體受體相結合，激活基因活性和345-合成，刺激蛋白質合成和細胞生長，最終引起心肌肥厚^［4］，這種心肌肥大起初作為保護心臟功能的補充機制，后來卻成為充血性心力衰竭、心源性猝死的主要危險因素。

1.3 調節冠狀動脈張力 局部的RAS可直接引起冠狀動脈收縮，也可增加血管交感神經釋放兒茶酚胺，影響冠脈張力；另一方面，它也可通過刺激內皮產生前列腺素調節冠脈張力，在血壓調節方面起到重要作用^［5］。

1.4 重塑及凋亡 在心肌重塑過程中，局部ACE的mRNA的含量增加的同時活性也相應增加，但血漿中的ACE含量維持不變；另外，心肌細胞的程序性死亡與AT1受體介導相關，AT1受體拮抗劑能夠延緩這一過程，這一現象說明心力衰竭的發生可能與心臟局部的RAS系統有關。

2 血管

局部RAS可起到調節血管壁細胞形成、血管內皮收縮及高血壓及動脈粥樣硬化進程等作用^［5］。

2.1 血管壁是AT1受體的效應器官，血管局部RAS與血管壁細胞形成有關。局部AngII與AT1受體結合后通過磷脂酶C途徑介導內皮收縮。

2.2 局部RAS通過調節內皮組織中NO及ROS 含量平衡來維持血管內皮內環境穩態。AT2還可維持生理狀態下血管內皮緊張度、調節血壓。有實驗證明，AT2還參與了血管壁的氧化進程，在高血壓及動脈粥樣硬化進程中起作用。

3 神經系統

局部RAS 在中樞血壓調節中可起重要作用，高血壓大鼠的腦干的細胞核和神經垂體中RAS系統十分活躍，腎素mRNA高表達與腎素基因類型有關；AngII可直接進入腦組織中能起到升壓作用，其部分機制與交感神經協同作用有關；AT1表達增加為高血壓早期的標志，高血壓大鼠腦干中AT1蛋白水平高，這一現象可能與水攝取, 抗利尿激素分泌及血液動力學改變有關；腦中RAS和中樞抗利尿激素的作用密切相關，腦中血管緊張素原減少90%的，這些動物的血漿抗利尿激素隨即下降30%^［6］；另外，血管緊張素原減少能影響大鼠抗利尿激素的釋放及維持交感神經活性，但對動脈壓力的維持基本不起作用，AT1受體拮抗劑坎地沙坦能夠有效的降低高血壓大鼠發生腦水腫的可能性。

4 其它系統

4.1 生殖系統 促性腺激素刺激黃體局部RAS形成，其中AngII又能通過AT2受體進一步促進卵泡發育，妊娠期間AngII還能維持子宮血流量恒定，另外有實驗證明，tACE能夠在精子獲能階段將精子從輸卵管上皮細胞中分離。

4.2 消化系統 局部RAS能夠減少人體唾液腺分泌，調節胰腺分泌，促進胃吸收水及電解質，抑制腸血管活性多肽活性,加大回腸蠕動力。在克羅恩氏腸炎中AngI和AngII的均含量增加，說明局部RAS有抗腸炎的作用，另外，局部AngII尚能通過AT1受體加速胰腺腺泡程序性死亡過程，加速胰腺組織纖維化。

4.3 呼吸系統 有實驗證明在缺氧狀態下，局部AngII通過增加Kv通道的敏感度來提高慢性非特異性呼吸系統疾病化學受體的敏感性，在發生充血性心力衰竭的大鼠，局部產生的RAS能夠刺激其呼吸頻率加深、加快，改善乏氧癥狀^［7］。

4.4 皮膚皮膚組織中肌成纖維的形成與AngII的形成時間一致，在其受損的最初5~7 d內，皮膚中成纖維細胞內Ang II的含量顯著增加，膽隨之卻迅速下降，目前認為，AngII將成纖維細胞作為其發揮作用的靶細胞，通過提高細胞中肌醇磷酸酯鹽含量來促進肌膚愈合。

4.5 感覺器官局部RAS能夠調節局部眼血管緊張度及眼睛內房水含量，還可通過改變耳蝸局部血流量，進而引起聽力域移^［8］，但目前為止，耳蝸中局部RAS的作用到底有多大尚無定論。

總之，在不同的器官中，局部RAS起到的作用也不盡相同。在一些器官如腎上腺與腦組織中局部RAS與系統RAS之間沒有相互關聯；但在其他器官中卻能起到相互協同的作用。相比系統RAS，局部RAS的作用主要體現在細胞增殖、分裂及新陳代謝及維持組織水平的內環境穩態方面。半個世紀以來，雖然從整體、細胞和分子水平對RAS進行了廣泛的研究，但RAS的作用尚未完全了解。各種病理生理過程中RAS如何產生？它們的產生、分泌和釋放有何聯系？細胞內信號轉導途徑有多少？復雜的網絡化細胞內信號轉導途徑如何協調起來共同調節身體器官的反應？這些問題均有待于進一步深入探討。

參考文獻

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