吡柔比星膀胱灌注防治膀胱癌術后復發觀察

王　軍　范　榮

【摘要】 目的 評價吡柔比星與卡介苗膀胱灌注預防膀胱癌術后復發的有效性及安全性。方法 THP 30 mg，每周1次、連用8周;而后改為BGG60 mg，連用10個月。結果 總療程12個月，平均隨訪11個月，復發率為7.7%。結論 THP聯合BCG膀胱灌注效果好，不良反應少，是較為理想的膀胱灌注化療藥物，值得臨床推廣應用。

【關鍵詞】 吡柔比星;卡介苗;膀胱腫瘤；復發

榮成市人民醫院自2003年1月至2006年12月，對30例淺表性膀胱癌患者術后應用吡柔比星聯合卡介苗膀胱灌注治療，以防止腫瘤復發，經隨訪觀察，療效滿意，現報告如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料 本組男21例，女9例。年齡43～83歲，平均58.6歲。腫瘤單發16例，多發14例，5例為復發性腫瘤。所有病例均經膀胱鏡病理活檢證實為膀胱移行上皮細胞癌。30例中膀胱部分切除者16例。經尿道膀胱腫瘤電切者14例。全部病例術后均經吡柔比星聯合卡介苗膀胱灌注治療，且獲得隨訪。隨訪時間10～22個月，平均11個月。

1.2 灌注方法

患者術后l周開始用吡柔比星30 mg+注射用水30 ml。常規消毒后置導尿管入膀胱，排凈尿液后，注入灌注液。每5 min更換體位l次，膀胱內保留30 min，每周一次，共8次為一療程。以后改為卡介苗60 mg+生理鹽水50 ml，灌注方法同前; 每30 min更換體位一次，保留2 h，每月1次，共10個月。術后定期作血常規、尿常規、B超、膀胱鏡檢查，并記錄每次灌注后的全身及局部反應情況。所有患者1年內每3個月行l次膀胱鏡復查，1年后每半年膀胱鏡復查1次。膀胱鏡檢如發現可疑病變，即行活檢以明確有無腫瘤復發。

2 結果

30例隨訪9～22個月，平均11個月。所有病例均完成1個療程治療，28例膀胱鏡檢查未見腫瘤復發，無腫瘤復發率為93.3%。所有病例尿常規均示白細胞明顯增多，血常規及肝腎功能未見異常。所有病例均有程度不同的尿路刺激癥狀，最早在2周出現，最遲在6周出現(平均4周)。表現為尿頻、尿急、尿痛及膀肌區疼痛，多較輕微。經對癥處理后能緩解。輕微血尿1例，自行消失。所有病例均未發現全身嚴重不良反應。

3 討論

膀胱癌是泌尿系統最常見且易復發的惡性腫瘤，上皮性腫瘤約占膀胱腫瘤的93.3%，其中移行上皮腫瘤約占88.3%^[1]。保留膀胱的膀胱癌術后復發率高，且復發時的分期、分級會提高，浸潤能力增強。在膀胱部分切除術后，膀胱灌注治療是最常用的預防腫瘤復發的方法，選擇合適的灌注藥物相當重要，藥物的作用特性、劑量、濃度和膀胱內保留時間等與臨床效果和不良反應密切相關，理想的灌注藥物是對腫瘤細胞敏感性高，在膀胱上皮內迅速達到有效藥物濃度而全身吸引少、不良反應少，從而顯著降低腫瘤的復發率和膀胱全切的機會。目前，用于膀胱灌注的藥物主要有生物反應調節劑與細胞毒性藥物。其中BCG是公認預防膀胱癌復發最有效的生物制劑之一，其抗腫瘤機制尚不明確，較為肯定的機制有：①誘發局部炎癥反應，細胞浸潤、滲出、黏膜壞死等起主要治療作用；②具有一系列的生物免疫作用，提高宿主的免疫功能，增強特異性腫瘤免疫力；③在腫瘤局部起抑制腫瘤生長的作用，故臨床已廣泛應用。但BCG最大缺點是不良反應發生率高，有膀胱炎，還有血尿、發熱、睪丸附睪炎、前列腺炎、膀胱痙攣等，反應嚴重者需停止灌注，或進行抗結核治療。THP是在阿霉素氨基糖的4位上加上四氫吡喃的半合成恩環類抗生素。試驗研究證實，THP可能通過抑制癌細胞生長和誘導細胞凋亡達到抗腫瘤作用，對移行上皮腫瘤有易感性，親和力強，彌散速度快，可迅速有效殺傷腫瘤細胞，僅少量吸收入血，毒性反應低，是作為膀胱灌注藥的理想選擇^[2]。其膀胱灌注預防淺表性膀胱癌術后復發的有效性和安全性國內外已有報道。可以使用50 g/L葡萄糖注射液、蒸餾水、生理鹽水等作為溶劑。陳曉等^[3]認為，使用蒸餾水比較合理，易于溶解，在濃度1 g/L的水溶液中理化性質最為穩定，既能增加其滲透性以發揮最佳藥效，又能減少對正常組織細胞的毒性作用，王新平等^[4]建議，THP灌注劑量為30 mg(30 ml)，若濃度過高，易使藥物過多地滲透膀胱黏膜被毛細血管吸收，增加毒性反應發生率，特別是膀胱刺激癥狀和血尿發生率高，國外有報道，THP膀胱內保留30、60、120 min時，腫瘤細胞中THP濃度差異無顯著性，并認為保留30 min既可獲得良好的治療效果，又可減少不良反應，故本組病例使用THP 30 mg +30 ml注射用水，多數保留30 min。筆者體會膀胱灌注治療的不良反應主要是由于藥物透過黏膜下層血管壁進入血液并刺激該處神經，引起膀胱刺激癥狀，抗腫瘤濃度的THP對尿道黏膜尤其對有損傷的尿道黏膜刺激性大，因此應嚴格無菌操作，充分溶解藥物，避免尿道內直接灌注，以減少藥物對膀胱和尿道黏膜的刺激，減少膀胱刺激癥狀的發生。輕微的尿頻、尿痛、血尿，多可自行恢復，若刺激癥狀明顯，首先要檢查藥物溶解是否充分和操作是否規范。如果操作方法得當，則需延長給藥間隔，同時囑患者多飲水或降低灌注藥物濃度，嚴重者可暫停灌注，給予糖皮質激素，如潑尼龍30～60 mg，并逐日減量。本組未見嚴重不良反應發生。

本組病例采用THP聯合BC G膀胱灌注術后，早期灌注THP 30 mg/周，共8次用以消滅殘留的、脫落的癌細胞或原位癌，后期用BCG 60 mg/月，共10次以鞏固療效，防止復發。本組病例平均隨訪11個月，無復發率為93.3%，沒有明顯全身及局部毒副作用。這可能與藥物的交替使用，灌注時間的長短，劑量及灌注方法有關。THP聯合BCG用于膀胱灌注，對預防淺表性膀胱癌術后復發不失為有效、安全、經濟的方法，值得臨床應用推廣。

參 考 文 獻

［1］ 董勝國，紀祥瑞，申東亮，等.膀胱腫瘤893例臨床和病理分析.齊魯醫學雜志，1998，13（1）：21-23.

［2］ 葉敏，舒暢，馬邦一，等.吡柔比星誘導膀胱癌細胞凋亡的實驗研究及預防膀胱癌術后復發的效果.中華泌尿外科雜志，2002，23（1）：16-18.

［3］ 陳曉，李賢，韓志發，等.TURBT術后膀胱內灌注吡柔比星預防復發的臨床觀察.中國腫瘤臨床，2001，28（6）：447-448.

［4］ 王新平，王志平，馬永福，等.吡柔比星膀胱灌注預防腫瘤術后復發的研究.臨床泌尿外科雜志，2001，23（12）：5241.