２００９年跨國(guó)藥企重點(diǎn)研發(fā)產(chǎn)品

中圖分類號(hào)：R97

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：D

文章編號(hào)：1006-1533(2009)02-0082-02

1 腫瘤：針對(duì)前列腺、腎臟等靶標(biāo)

據(jù)報(bào)道，目前制藥業(yè)在研抗腫瘤藥物有750只。其中，以下這些抗腫瘤藥物令人注目：

第一只是Cougar Biotechnology公司用于治療前列腺癌的口服藥物阿比特龍(abiraterone)。研究顯示，前列腺癌能自身產(chǎn)生睪酮，而阿比特龍能抑制涉及睪酮產(chǎn)生的酶CYP 17A1。業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，如果排除在其它治療領(lǐng)域的利潤(rùn)，這只作為荷爾蒙復(fù)發(fā)的前列腺二線治療藥物，到2017年的銷售額將達(dá)5.15億美元。

輝瑞公司的Axitinib(AG13736)是該公司酪氨酸激酶抑制劑索坦(Sunitinib、Sutent)的下一代。這只藥物能抑制多重靶標(biāo)，其中包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子1(VEGF-1)，目前正在進(jìn)行治療胰腺、甲狀腺和腎癌的試驗(yàn)，目前看來(lái)讓人相當(dāng)滿意。該藥物將被視為一只單獨(dú)用于治療腎細(xì)胞癌的藥物。

另一只較有希望的抗血管生成藥物是葛蘭素史克公司的VEGF-2抑制劑Pazopanib。該藥物還同時(shí)針對(duì)血小板衍化生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)和干細(xì)胞因子受體(c-kit)。與阿伐斯丁(Avastin)一樣，該藥物也將用于治療老年濕性黃斑變性。

諾華公司的雷帕霉素靶蛋白(MTOR)抑制劑依維莫司(Everolimus、Afinitor)與惠氏公司的西羅莫司類似。這兩只藥物都是用于腎移植后的免疫抑制，前者的商品名為“Certican”，后者的商品名為“雷帕鳴”。Afinitor正處于用于治療多種腫瘤的臨床試驗(yàn)，并正在等待獲準(zhǔn)用于治療進(jìn)行性腎臟腫瘤。

Elesclomol是Synta研發(fā)的一只注射用的凋亡刺激劑，該藥物主要用來(lái)治療黑色素瘤。黑色素瘤是現(xiàn)有治療方法較少的腫瘤之一。雖然黑色素瘤的發(fā)病率遠(yuǎn)不如乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌和肺癌這四大腫瘤高，但一旦藥物獲得批準(zhǔn)，也將會(huì)滿足目前該領(lǐng)域的巨大需求。

Ramcirumab是一只完全人源化的單克隆抗體，該藥物的副作用比Avastin少。這也是禮來(lái)公司收購(gòu)英克隆(Im Clone)公司的原因所在。業(yè)內(nèi)專家期待研究進(jìn)度再快一點(diǎn)。因?yàn)棰笃谂R床試驗(yàn)將持續(xù)到2012年，到那時(shí)，Avastin將統(tǒng)治這一市場(chǎng)，這就使Ramcirumab很難獲得一個(gè)立足點(diǎn)。但是，一旦這只藥物表現(xiàn)出讓人驚奇的效果，它的市場(chǎng)表現(xiàn)也會(huì)很好。

在腫瘤藥物研究線中，更遠(yuǎn)一點(diǎn)的藥物是由Curis和基因泰克(Genentech)公司合作開(kāi)發(fā)的GDC-0449，這只藥物將通過(guò)MOA這一新途徑，治療基底細(xì)胞瘤。這只藥物干擾人們稱之為“刺猬”的途徑，這一途徑能使基底細(xì)胞和結(jié)腸直腸腫瘤細(xì)胞發(fā)生突變。雖然這只藥物還有很長(zhǎng)的路要走，但業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為該藥物對(duì)基底細(xì)胞癌的療效非常好而顯得非常重要。

另有一只藥物是大多數(shù)人談?wù)撟疃嗟男滦涂鼓[瘤藥物磷脂酰肌醇-3激酶抑制劑，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。目前的證據(jù)顯示，磷脂酰肌醇-3激酶涉及到腫瘤發(fā)展的全過(guò)程：生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移、侵入、血管的生長(zhǎng)、抵抗細(xì)胞的死亡。

2 頭痛：20年來(lái)Triptans首個(gè)替代物

默沙東公司的苯甲酸酯利扎曲坦(Rizatriptan、Maxalt)是目前美國(guó)治療偏頭痛的金標(biāo)準(zhǔn)。但如果該公司的Telcagepant(MK0974)能獲得批準(zhǔn)，默沙東公司將在急性頭痛治療領(lǐng)域邁出更大一步。這是一只口服降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)受體拮抗劑，也將是自1991年第一只曲普坦類獲批準(zhǔn)后，近20年來(lái)第一只獲批準(zhǔn)的新一代治療頭痛的藥物。

目前看來(lái)，默沙東公司的新藥沒(méi)有曲普坦類所具有的心血管毒性，在有效性報(bào)告中也沒(méi)有出現(xiàn)任何引人注目的事情。在與阿斯利康公司的曲普坦類藥物佐米格(Zolmitriptan、Zomig)的對(duì)照研究中，Telcagepant的有效性與佐米格相當(dāng)，但是副作用更小。業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，這一結(jié)果標(biāo)志著偏頭痛治療領(lǐng)域新紀(jì)元的到來(lái)。

CGRP受體拮抗劑通過(guò)阻礙CGRP的釋放，抑制疼痛信號(hào)向腦干傳輸。默沙東還正在開(kāi)發(fā)CGRP拮抗劑，作為T(mén)elcagepant的后備力量。專家認(rèn)為這只新藥將為那些使用曲普坦類藥物無(wú)效或不能耐受曲普坦類藥物的患者帶來(lái)福音。默沙東公司希望能在2009年提交新藥申請(qǐng)。

3 急性冠狀動(dòng)脈綜合征/中風(fēng)：抗凝血Xa因子抗擊心臟病

Xa因子是一種蛋白水解作用的催化劑，能夠逆轉(zhuǎn)凝血素向凝血酶的轉(zhuǎn)化過(guò)程，從而刺激血液的凝固。抑制這種反應(yīng)能阻止有害血塊的生成。目前認(rèn)為，Xa因子比傳統(tǒng)抗凝血藥物使用時(shí)需要的監(jiān)控更少，因此，在治療心顫這類疾病時(shí)更加有效。

無(wú)論是百時(shí)美施貴寶和輝瑞公司的Apixaban還是拜耳和強(qiáng)生公司的Rivaroxaban(Xarelto)，都處于治療深部靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞的Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。肺栓塞是深部靜脈血栓形成的并發(fā)癥。百時(shí)美施貴寶公司正在進(jìn)行Apixaban和依諾肝素或華法林的對(duì)照試驗(yàn)，這兩只藥物是目前美國(guó)治療深部靜脈血栓形成的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。Xarelto目前已經(jīng)在加拿大和歐洲獲準(zhǔn)用于預(yù)防選擇性的髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換術(shù)手術(shù)后的靜脈血栓栓塞，目前同樣的適應(yīng)證申請(qǐng)正在等待美國(guó)的批準(zhǔn)。如果該藥能在急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)和預(yù)防中風(fēng)的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中獲得成功，將可能獲得很大回報(bào)。

4 阿爾茨海默病：讓新藥進(jìn)入腦內(nèi)

自從2008年6月，Encore和Myriad公司的Flurizan未能達(dá)到Ⅲ期臨床試驗(yàn)的有效性后，專家認(rèn)為目前的關(guān)鍵問(wèn)題是β淀粉狀蛋白是否為正確的靶標(biāo)。

加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)的阿爾茨海默病研究中心Cummings博士認(rèn)為，目前的問(wèn)題是技術(shù)上的挑戰(zhàn)而不是研究途徑問(wèn)題。他說(shuō)，“我們已經(jīng)從Flurizan的臨床試驗(yàn)中獲知這只藥物沒(méi)能完全進(jìn)入腦內(nèi)產(chǎn)生療效。目前的研究顯示，脂溶性藥物比水溶性藥物更容易進(jìn)入腦組織，且有3只處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段的藥物更容易獲得足夠的濃度從而能真正清除β淀粉狀蛋白斑塊。”目前普遍認(rèn)為，β淀粉狀蛋白是引起阿爾茨海默病患者癡呆的主要因素。

Cummings說(shuō)，目前處于領(lǐng)先的，且有可能成為阿爾茨海默病下一只治療藥物的是Dimebon(dimebolin)。Dimebon是在20世紀(jì)80年代由俄羅斯公司開(kāi)發(fā)的一只口服抗組胺藥。Medivation公司正在開(kāi)發(fā)該藥物用于神經(jīng)變形疾病方面的治療，2008年9月，輝瑞公司獲得這只藥物的所有權(quán)。Dimebon能影響β淀粉狀蛋白途徑，雖然確切的作用機(jī)制還未知。這只藥物在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)和在俄羅斯認(rèn)知功能受損的患者中表現(xiàn)一樣好。

CTS 21166是一只β-分泌酶抑制劑，該藥物主要從一個(gè)新的角度來(lái)攻擊β淀粉狀蛋白途徑。Cummings說(shuō)，該藥目前正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)的初級(jí)階段，將是藥物研發(fā)線中最有希望的藥物之一。

5 多發(fā)性硬化癥：第一只口服藥物

在神經(jīng)病學(xué)領(lǐng)域，一只新的口服藥物將可用來(lái)治療現(xiàn)有治療藥物最少的疾病——多發(fā)性硬化癥。這一來(lái)自辛克萊棒束孢(Isariasinclairii)真菌的口服藥物是一種新的作用機(jī)制，這種作用機(jī)制涉及到一種稱之為S1PR激動(dòng)劑，這種激動(dòng)劑能和外周淋巴細(xì)胞選擇性結(jié)合，同時(shí)讓這些淋巴細(xì)胞離開(kāi)淋巴結(jié)。這種結(jié)果導(dǎo)致了血管中和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的活性T細(xì)胞更少。

目前所有其它的多發(fā)性硬化癥治療藥物都是注射劑，因此，這種口服藥物將是一大補(bǔ)充，如果獲得批準(zhǔn)，將能在商業(yè)上獲得成功。目前正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)將于2013年結(jié)束。

6 骨質(zhì)疏松/骨瘤：Denosumab新突破

一只完全人源化的單克隆抗體藥物Denosumab能阻止核因子受體活化因子(RANK)配體與其受體結(jié)合，該藥物能抑制破骨細(xì)胞分化，而破骨細(xì)胞能破壞骨組織，因此，抑制破骨細(xì)胞能預(yù)防與骨質(zhì)疏松有關(guān)的骨質(zhì)重吸收。安進(jìn)公司(Amgen)公布的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Denosumab優(yōu)于福善美(Alendronate、Fosamax)。這只藥物即將獲得批準(zhǔn)。Denosumab只需一年給藥1次或2次，因此，該藥物在患者順應(yīng)性方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。但是目前的挑戰(zhàn)是如何讓患者為這種比雙膦酸鹽價(jià)格昂貴的藥物買單。

(鐘訊)

(收稿日期：2009-01-09)