抗丙型肝炎病毒療法研發現狀

1 目前療法概況

丙型肝炎病毒（HCV）是引發各種肝病的主要原因之一。據世界衛生組織統計，全球現共約有1.7億慢性HCV感染患者（占全球總人口的近3%），每年新感染者數量達300萬～400萬人。美國疾病控制與預防中心估計，美國目前有300多萬慢性HCV感染患者，年感染人數為3萬人。

目前慢性HCV感染的標準療法是聯合使用聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林（ribavirin）。其中聚乙二醇化α-干擾素有Roche公司的培格阿法2a-干擾素（peginterferon alfa-2a/Pegasys）和Schering-Plough公司的培格阿法2b-干擾素（peginterferon alfa-2b/PegIntron）兩產品，利巴韋林則有Roche和Schering-Plough等公司生產的眾多品牌（商品名分別為Copegus和Rebetol等）。但上述標準療法治療的持續病毒學響應率僅約50%，另外，還有治療期長（對基因型1 HCV患者為48 wk）及具頻繁甚至嚴重副反應（如神經精神病學事件、流感樣癥狀和血液學毒性）等不足。聚乙二醇化α-干擾素加利巴韋林聯合療法也存在一定的禁忌證。總體而言，預計只有10%的慢性HCV感染患者能經現行標準療法治療而達到持續病毒學響應。

為此，目前已有超過24個新化合物正處于不同研發階段（表1），以期未來能夠通過輔助聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林聯合療法或替代其中某一組分而改善現行抗HCV療法的某些不足。需指出的是，這些在研藥物大多數屬抗病毒治療藥物，主要靶向兩種病毒酶，即HCV非結構蛋白（NS）3-4A絲氨酸蛋白酶和NS 5B RNA依賴性RNA聚合酶。

2 蛋白酶抑制劑

NS 3-4A蛋白酶活性為HCV復制所必需，也與病毒得以“逃避”宿主免疫系統清除的能力部分相關。因此，蛋白酶抑制劑能對HCV雙重“打擊”。

Vertex制藥、Johnson Johnson和三菱三公司聯合開發的替拉普韋（telaprevir，開發代號：VX-950）目前處在新型抗HCV治療藥物開發的最領先地位。迄今完成的各臨床試驗均證實，替拉普韋具有前所未有的強力抗HCV活性，所以非常有望用于改善現行標準抗HCV療法的療效并縮短治療期（24 wk）。替拉普韋也是首個被臨床確認對既往療法治療失敗患者有活性的抗HCV藥物。對代號為PROVE 3的Ⅱb試驗的期中分析顯示，52%的接受24wk含替拉普韋聯合方案治療患者，他們的HCV RNA水平在治療結束后12 wk時仍維持在不能檢出程度。鑒于經既往標準療法治療失敗人群代表著一生中顯著的市場機會，故Vertex制藥等公司也計劃在這類慢性HCV感染患者中進行替拉普韋的Ⅲ期臨床研究。不過，預計替拉普韋將會首先獲準用于治療未經治療的慢性HCV感染人群。目前，替拉普韋正在進行一項為期24 wk的Ⅲ期臨床試驗，旨在在未經治療的基因型為1的慢性HCV感染患者中比較與現行標準聯合療法的療效。該試驗若獲成功，預計替拉普韋可在2010年后期至2011年早期正式獲準治療這類慢性HCV感染人群。

替拉普韋雖極具率先進入市場的潛力，但目前很多正在開發中的蛋白酶抑制劑將在日后與其競爭。例如，Schering-Plough公司的波西普韋（boceprevir，開發代號：SCH-503034）、InterMune和Roche兩公司聯合開發的ITMN-191以及Tibotec和Medivir兩公司的TMC 435350等（表1），均可能提供優于替拉普韋的更好的耐受性和便利性（一日1次，而替拉普韋需一日3次用藥）。當然，因替拉普韋治療療效優異并能縮短治療期，所以其市場前景仍被看好。

3 聚合酶抑制劑

盡管聚合酶抑制劑用于抗病毒治療已在艾滋病、乙型肝炎和單純皰疹病毒感染治療中獲得成功，但迄今靶向HCV聚合酶的藥物開發卻并不順利。許多在研HCV聚合酶抑制劑由于療效和（或）安全性問題而終止了開發計劃，其中包括Idenix制藥和Novartis兩公司的伐洛他濱（valopicitadine，開發代號：NM 283）、Rigel制藥公司的R 803、XTL生物制藥公司的XTL-2125以及ViroPharma和Wyeth制藥兩公司的HCV-796等。

不過，一些新的聚合酶抑制劑的開發仍獲得了一定進展。目前，Roche公司在靶向聚合酶藥物開發中處于領先地位，它在同時研究R 7128（自Pharmasset公司許可得到）和R 1626這兩個化合物。其中R 7128因已顯示具有良好耐受性，故是一更具吸引力的在研藥物，而R 1626則存在相當明顯的血液學毒性（中性粒細胞減少）。對未經治療患者進行的小規模試驗顯示，在同與現行標準療法聯合使用的前提下，R 7128治療能較替拉普韋產生更迅速的病毒學響應：開始治療4 wk后，R 7128和替拉普韋兩組中檢測不出HCV RNA水平患者比例分別為85%和79%。當然，就現在開發管線中的絕大多數新一代聚合酶抑制劑來看，它們均還處在相對早期的研究階段。

4 其它新靶的藥物

與抗艾滋病毒治療相似，未來的抗HCV治療也很可能是包含具不同作用機制新型藥物的聯合療法。在近期，這類新藥會以輔助現行聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林標準方案方式使用（表2）。更遠期地看，由強力抗病毒藥物組成的聯合療法尚可能完全屏棄使用α-干擾素類產品。不過，從艾滋病流行病學情況分析，因HCV的高異質性和高突變率，即使采用高度活性聯合療法，治療期間也會發生對特定病毒蛋白酶或聚合酶抑制劑耐藥的問題。所以，繼續探求對病毒生命周期不同階段至關緊要的新靶的藥物依然非常重要。

目前有數個親環素（cyclophilin）抑制劑，如Debiopharm公司的Debio-025、Novartis公司的NIM 811以及Scynexis公司的SCY-635正處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段，而親環素為一支持HCV復制的重要宿主因子。另一類有望用于治療HCV感染的新途徑是抑制病毒進入細胞。XTL生物制藥、Replicor、Progenics制藥、Samaritan制藥和Trimeris等公司現都在開發HCV融合/進入抑制劑，但現均還處于早期研究階段。

5 未來市場展望

預期未來5～10年內，慢性HCV感染治療將會因新型藥物的引入而獲重大突破，具體表現包括治愈率提高、治療期縮短、耐受性/副反應改善以及劑量方案和給藥途徑（口服）更為簡便等。另外，臨床療效改善等估計也會吸引更多數量的患者開始接受抗病毒治療。

現行48 wk標準療法的費用約為3.5萬美元。而新型抗HCV藥物上市后將以輔助聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林聯合療法方式使用，預計會使HCV感染治療成本提高2～3倍。這樣，預期全球抗HCV治療市場將從2007年的20多億美元擴展至2017年的100億～150億美元。

（馬培奇編譯）