白藜蘆醇制備與制劑研究進展

趙海濤　陳為濤　李萬忠

（1.安丘市中醫院，山東 安丘 262100；2.莒南縣人民醫院，山東 莒南 276600；

3.濰坊醫學院，山東 濰坊 261042）お

摘 要：白藜蘆醇具有抗腫瘤、抗突變、抗炎、抗氧化、雌激素調節等多方面有益人類健康的生物藥理活性。白藜蘆醇作為來自種子植物中的抗毒素，對人類健康有著特殊保健功能，具有較高推廣和綜合利用價值，引起了生物醫學界工作者高度重視。綜述白藜蘆醇在制備和制劑方面的研究進展，為開發與利用白藜蘆醇提供依據。

關鍵詞：白藜蘆醇；制備；制劑；綜述

中圖分類號：R283文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2009）01-0113-03オ

迄今為止的研究表明：白藜蘆醇具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抑制血小板聚集、調節免疫等作用，已成為科學家們高度重視的天然活性成分，可以廣泛應用于醫藥、保健品、食品、化妝品等領域，具有很高的藥用價值和廣闊的市場前景^[1]。有關白藜蘆醇的藥理、純化、分析等方面的綜述較多，現就近年來有關白藜蘆醇制備與制劑研究進展進行概述，以期為促進白藜蘆醇的進一步開發和利用起到拋磚引玉的作用。

1 白藜蘆醇的生物學特性

1.1 結構與性質

白藜蘆醇化學名稱為3，4′，5-三羥基-1，2-二苯乙烯（3，4′，5-trihydrolystilbene），是非黃酮類的多酚化合物。白藜蘆醇的分子式為Cl4H12O3，分子量為228.25，有順、反兩種結構。白藜蘆醇為無色針狀結晶，熔點為256～257℃，升華點為261℃。白藜蘆醇易溶于乙醚、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。白藜蘆醇對光不穩定，在365 nm的紫外光照下產生熒光，可與三氯化鐵-鐵氰化鉀起顏色反應^[2]。

1.2 吸收與代謝

口服白藜蘆醇在腸道以葡萄糖醛酸酯形式易于吸收，人口服白藜蘆醇1.5mg／kg于30 min血中達高峰，并在120 min恢復。白藜蘆醇按一室或二室模型分布于肝、脾等組織，主要由尿排出。白藜蘆醇苷靜脈注射兔體內后，在體內呈二室開放模型，提示在兔體內由中央室向外周室分布甚快，消除亦頗為迅速，在體內不易蓄積^[3]。

1.3 安全評價

由于實驗對象及防治目的不同，關于有效劑量的報告亦不同。美國推薦成人白藜蘆醇的有效劑量為4 mg／d（日服）；白藜蘆醇甙用于防治大鼠休克時的有效劑量為10 mg／kg（iv）；大鼠口服的最大耐受量達300 mg／kg；大鼠口服20 mg／d，28 d后，組織學、血象、生化指標等均無變化；小鼠白藜蘆醇苷的LD50為1000mg／kg（Po）^[3]。

白黎蘆醇為低毒的天然藥物，存在于多種人類食物中，如桑椹、花生、風梨、葡萄等，有著較高的使用安全性。白黎蘆醇現有藥理作用的研究大多集中于細胞及分子水平，而在臨床應用方面研究較少，所以在今后的白黎蘆醇研究中，臨床應用的安全性、有效性將是一個重點方向。

2 制備方法

2.1 直接提取法

白藜蘆醇存在于葡萄科、百合科、豆科、傘形科等多種植物中，在花生仁、桑椹、葡萄等中也含有此物質^[4]。白藜蘆醇的來源廣闊，是生產藥品以及保健食品的理想原料^[5]。

2.1.1 滲漉法

將原料粉末用95％（質量分數）的乙醇滲漉提取，減壓回收溶劑，用5％（質量分數）酒石酸溶解提取物，酸溶液乙醚萃取得白藜蘆醇提取物^[6]。滲漉法多用不同濃度的乙醇或水作溶劑在室溫下進行，適于遇熱不穩定成分或含大量多糖藥材的提取。滲漉過程中，能夠保持一定的濃度差，所以提取效率較高，但是本法存在溶劑用量大，提取時間較長等缺點。

2.1.2 加熱回流法

楊連春等將粉碎的紅背絲綢根，用95％乙醇回流提取3次，合并提取液，并減壓回收溶劑得到含有白藜蘆醇的膏狀物^[7]。回流提取法中溶劑的選擇主要根據溶劑極性、被提取成分的性質、共存成分的性質三方面綜合考慮。選擇的溶劑應對有效成分溶解度大，對其他成分溶解度小；同時溶劑應具有易回收、安全、低毒、廉價等特點。

2.1.3 超聲提取法

曾里等用超聲波輔助提取虎杖中白藜蘆醇，并用HPLC-MS分析提取物并比較其化學成分。在使用占空比較小的超聲波輔助提取時，有利于保持較高的白藜蘆醇相對含量^[8]。

超聲提取具有設備簡單，操作方便，提取時間短，產率高，無需加熱等優點，在天然化學成分提取應用上已經顯示出明顯的優勢，并且已經被人們所重視。在國家有關項目資助下，超聲提取的工程放大問題得以解決，但對其作用機制研究有限，缺少針對多數中藥成分的提取工藝參數，故其推廣運用受到了很大的限制。

2.1.4 微波提取法（microwave assisted extraction，MAE）

范華均等采用微波輔助提取虎杖中白藜蘆醇，采用掃描電鏡觀察提取后樣品的表面細胞結構，研究了提取過程的動力學機理。結果表明虎杖微波提取過程基于細胞破壁引起的界面反應控制，降低了表觀活化能，使得組分表觀速率常數明顯增大^[9]。

微波提取應用于天然藥物，具有穿透力強、選擇性高、速度快、溶劑消耗低、污染小、設備簡單及提取收率高等優點，受到天然藥物研究和中藥保健品及許多領域的關注。微波提取過程中產生熱量，特別適于對熱穩定的成分，而在對熱敏感物質的應用上受到一定限制。

2.1.5 堿提取法

蘇文強等采用對虎杖中白藜蘆醇先用堿水提取，再調節溶液pH的方法加以分離，通過實驗確立了堿提酸沉的最佳提取條件。與有機溶劑提取法相比，具有工藝簡單，操作方便，有機溶劑用量少，成本低，選擇性強，提取率高等特點^[10]。堿提取法原理是利用白藜蘆醇在和某些無機堿、堿性鹽作用時形成酚鹽而溶解，再通過調節溶液pH值使其游離，以此來富集提取白藜蘆醇。

2.1.6 超臨界流體提取術（supercritical fluid extraction，SFE）

井山林等以提取液含固量、有效成分提取率為指標，采用SFE提取了山葡萄藤中的白藜蘆醇。雖然提取率不高，但溶劑用量少，萃取產物含固量低，說明SFE是切實可行的，但萃取條件有待于進一步優化^[11]。SFE提取具有常溫無毒、環境友好、安全簡便、產品質量高等特點，主要用于低極性小分子、熱敏性及易氧化成分的萃取，加入夾帶劑可改善其提取選擇性。

采用生物發酵技術、酶法提取技術對原料進行預處理，可提高直接提取法產品的萃取率，降低其在生產過程中的氧化損失，進一步降低生產成本。直接提取法所得產品為混合物或有效成分，通過柱層析、高速逆流色譜、大孔吸附樹脂等純化手段^[12]，可以提高白藜蘆醇的純度，從而滿足生產與研究的不同需要。

2.2 化學合成

王世盛等以3，5-二羥基苯甲醇為原料，經甲基化、溴代、Arbuzov重排、Wittig-Homer縮合、脫甲基反應合成了白藜蘆醇。該合成路線反應步驟少、操作簡便、生成反式目標產物的選擇性高^[13]。Marcella等利用Heck反應合成了單一的反式白藜蘆醇，產率達到70%以上，但是關鍵中間體3，5-二乙酰氧基苯乙烯需經保護、Wittig反應、再保護三步反應方可獲得^[14]。

白藜蘆醇市場需求量大，但在植物中含量低，提取成本高，從而限制了在醫藥、保健食品上的應用。化學法合成白藜蘆醇，原料簡單，成本較低，已成為開發白藜蘆醇的主要手段之一。

2.3 生物合成

2.3.1 植物組織細胞培養法

將植物細胞在生物反應器中進行培養以生產白藜蘆醇，具有生產成本低、產品品質好等優勢^[15]。研究表明，植物組織細胞培養法生產白藜蘆醇的產量是直接提取法的近三倍，并且不受季節限制，不破壞自然資源，植物組織的生長周期可以人為控制。

現代生物技術的快速發展，為植物組織培養奠定了基礎，為實現昂貴中藥的規模化生產提供了可能。植物組織細胞培養技術標志著我國一種新的中藥原料和藥材生產方法正在形成，將會帶動我國藥用植物提取產業的發展和中草藥快速走出國門進入國際市場。

2.3.2 芪合酶轉基因技術

Hipskind和Paiva^[16]將花生中的芪合酶基因導入苜蓿，在轉基因植株中沒有檢測到游離的白藜蘆醇，但檢測到白藜蘆醇甙。中國科學院遺傳研究所將葡萄的芪合酶基因轉入水稻^[17]和普通春小麥^[18]并獲得轉基因植株。

3 制劑

3.1 納米粒

姚倩等以白藜蘆醇為模型藥物，采用氯化鈉沉淀法制備了殼聚糖納米粒，并對含不同固化劑的殼聚糖納米粒的相關性質行考察，所得白藜蘆醇殼聚糖納米粒的粒徑相對較小，并且表面氨基游離，從而為設計殼聚糖納米粒主動靶向給藥系統奠定了基礎^[19]。

3.2 脂質體（1iposome）

王莉等將白藜蘆醇分別制成普通脂質體和半乳糖苷修飾的脂質體，并以小鼠為對象比較靶向作用，修飾后的白藜蘆醇脂質體在提高藥物療效，減少用藥劑量，降低藥物毒副作用等方面具有顯著作用，同時也為其臨床應用奠定了良好理論依據與實驗基礎^[20]。脂質體作為一種新型藥物載體，能包裹脂溶性或水溶性藥物。脂質體在體內具有無毒性、無免疫性、靶向性、緩釋性等特點，可以提高藥物治療指數，降低藥物毒性，減少藥物劑量。

3.3 膠囊劑

紫金膠囊由葡萄、虎杖等原料經現代提取工藝制成，具有抗癌、降血脂、美容和減肥的功效^[21]。白藜蘆醇膠囊的主要有效成分屬多酚類化合物，具有廣泛生物活性，故開發利用白藜蘆醇有著十分重要意義。

3.4 保健品

美國的Paradise herb Resveratrol、life extension，加拿大的Natrol resveratrol以及我國生產的天獅活力康均為含有白藜蘆醇的保健品^[22]。由于白藜蘆醇廣泛存在于人們日常食物中，故很多食物現在已經被認為具有了保健品的功效。

白藜蘆醇在日本、美國、加拿大等國家已被消費者廣泛接受，但國內人們對白藜蘆醇研究起步較晚，對其功能認識不足，白藜蘆醇尚未能打開市場。相信隨著人們對白藜蘆醇研究和認識的不斷深入，白藜蘆醇及其相關產品會逐步為國人所接受。隨著白藜蘆醇相關產品的不斷問世和產業化的形成，其應有的藥用價值與社會價值將得到充分發掘，同時必將產生良好的經濟和社會效益。

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（責任編輯：陳涌濤）