急性缺血性腦卒中ｒｔ－ＰＡ溶栓的應用現狀

賀淑琴　尤　紅

摘 要：rt-PA是重組組織型纖溶酶原激活劑，經過數年的臨床試用和多個中心的臨床試驗，顯示該藥具有很廣泛的應用前景。現結合文獻對該藥在急性缺血性腦卒中的應用現狀進行綜述。

關鍵詞：重組組織型纖溶酶原激活劑；急性缺血性腦卒中；溶栓

中圖分類號：R743文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2009）02-0132-02

對于急性缺血性腦血管病急性期的治療，有很多不同的觀點。總體而言，對急性缺血性腦卒中除了阿斯匹林有微小的治療作用［1］外，臨床處理以支持治療為主。急性缺血性腦卒中rt-PA溶栓治療已成為現階段療效評價的焦點。通過近幾年歐美國家的多個中心的臨床試驗，顯示該藥可能具有很廣泛的應用前景。

1 rt-PA溶栓的機理

急性缺血性腦卒中溶栓治療的理論依據為缺血周圍存在半暗帶假設，即由于血管內原因或血管本身原因造成血管閉塞而致供血區域的腦組織中心發生完全性壞死，而周邊腦組織因側枝循環的原因，損害可能為可逆性的，是可以挽救性的腦組織，因而早期使血循環重塑或血管再通就顯得非常重要。

2 動脈溶栓的現狀

動脈溶栓（定義為超選擇性血管內閉塞部位的比鄰或血栓內給藥）盡管能夠提供神經血管或再通的影像資料，但是設備和導管要求復雜，技術難度較高，操作需要技術熟練的醫生進行，另外由于血管內治療準備時間及溶栓過程耗時較長，相比靜脈溶栓可能延長了有效的治療時間窗。基于一項北美的動脈溶栓臨床3期PROACT II［2］(Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism II)的研究結果，動脈溶栓并未獲得美國FDA 臨床4期使用。

3 rt-PA在歐美國家的臨床3期研究結果

另一項（美國）國家神經疾病與腦卒中研究所(NINDS)rt-PA腦卒中研究團隊的研究結果［3］，即腦卒中患者于神經癥狀發生后3h內rt-PA治療結果（病例數624例，劑量0.9mg/kg，最大劑量90mg）。①24h時使用National Institutes of Healthstroke scale (NIHSS) 結果評價在基線值（base-line values）進步4點為評價標準，結果治療組和對照組無顯著差異；②在3 個月時使用4項（Barthel index， modified Rankin scale， Glasgow outcome scale， and NIHSS.）結果評價顯示至少30%的治療組患者殘疾減輕或無殘疾；③癥狀發生后36h內治療組癥狀性顱內出血為6.4%，對照組僅為0.6%，P<0.001；④3 個月時的病死率治療組為17%，對照組為21%，P=0.30。1996年rt-PA對急性缺血性腦卒中于神經癥狀發生后3h內治療，適應癥以NINDS入選患者為標準獲得美國FDA批準備案登記使用。之后加拿大、南非等國家也開始實行該項治療。1995年與NINDS結果幾乎同時發表的 ECASS-1(European CooperativeAcute Stroke Study)［4］( 病例數620例，劑量1.1mg/kg，最大劑量100mg)以意向治療（intention to treat）為主要評價結果，得出患者于神經癥狀發生后6h 內rt-PA 治療的陰性結果，和ECASS-2［5］（病例數800例，劑量0.9mg/kg，最大劑量90mg）以Modified Rankin Scale法為主要評價結果指標，于90d時不論神經癥狀發生后3h內或3~6h內治療均為陰性結果。ATLANTIS(Alteplase ThromboLysis for Acute Noninterventional Therapy in Ischemic Stroke)［6］（病例數613例，劑量0.9mg/kg，最大劑量90mg）以NIH Stroke Scale (NIHSS) score≤1為主要評價結果，在30d和90d時以Barthel Index， modified Rankin scale， and GlasgowOutcomeScale為次要評價結果（含嚴重副反應），神經癥狀發生后5h內rt-PA 治療結果為：主要評價結果P=0.65，次要評價結果均無差異，而癥狀性腦內出血為治療組7.0%，對照組1.1%，P<0.001。無癥狀性顱內出血為治療組11.4%，對照組4.7%，P=0.004。致死性顱內出血為治療組3.0%，對照組0.3%，P=0.001。90d時的病死率治療組為6.9%，對照組為11.0%，P=0.09。以上均為rt-PA對急性缺血性腦卒中臨床3期研究的結果，加上其它一些小樣本研究，Cochrane對急性腦卒中溶栓的系統性評價［7］所含蓋的隨機雙盲對照病例已達5 000列。然而，由于樣本異質性存在，可信區間較大，療效會因為溶栓可能增加癥狀性和致死性顱內出血而抵消。

4 臨床4期使用情況

適應癥一般以NINDS入選患者為標準，同時參照ECASS-2 的CT剔除患者標準，即CT下低密度區大于中動脈供血區域的1/3。一項加拿大的研究，病例數1 135例 ( Canadian Activase for Stroke Effectiveness Study)顯示療效及總的癥狀性腦內出血與NINDS的結果基本相當；另一項美國的研究病例數389例(the Standard Treatment with Alteplase to Reverse Stroke)，同樣顯示療效及總的癥狀性腦內出血與NINDS的結果基本相當。一項Meta評價［8］對13項開放性（其中10項為前瞻性研究，病例數2 529例）研究顯示，療效與總的癥狀性和致死性腦內出血與NINDS的結果基本相當。最高的癥狀性腦內出血報道為15.7%［9］。2002年底歐洲在嚴格的適應癥基礎上獲準備案登記使用，并將所有病例納入一項研究計劃SITS-MOST(Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Monitoring Study)，至2004年8月已經納入病例1 687例，結果尚未報道。

5 rt-PA靜脈溶栓適應癥的選擇問題

臨床使用的經驗表明在3h內的頭CT下低密度區大于中動脈供血區域的1/3可能增加出血的風險，治療時的高血糖及糖尿病可能增加出血的風險，使用rt-PA靜脈溶栓的經驗可能降低出血的風險，高血壓是否可能增加出血的風險不肯定，兒童和高齡患者資料缺乏。

6 存在的問題

目前臨床使用遲滯的原因可能包括對療效的持續疑問，rt-PA在治療中所有導致死亡的原因不完全清楚，溶栓是否治療增加癥狀性和致死性顱內出血的危險也不完全清楚。3h內rt-PA 治療窗在臨床實際工作中時間過短，絕大多數患者就診時已經超過3h治療窗。估計近年來美國在3h治療窗內僅有1%的急性缺血性腦卒中的患者接受了rt-PA治療。在CT下的靜脈溶栓由于是基于患者臨床癥狀的方式進行的，因而不可避免地使部分TIA和RIND患者誤用。高性能的MR已經能在20min內完成病例的篩選，提高了診斷的準確性，業已在世界許多醫療中心應用。多個對于3h以外的靜脈溶栓試驗正在世界許多醫療中心進行，但是利用播散加權像和彌散加權像之差來確定缺血半暗帶是否存在可挽救性腦組織的問題仍有爭論。

參考文獻：

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（責任編輯：姜付平）