抗艾滋病復合制劑研究進展及其市場趨勢

1 抗艾滋病療法的變遷

自1984年發現人免疫缺陷病毒(艾滋病毒)3年后，GlaxoSmithKline公司的齊多夫定（zidovudine/Retrovir）成為第一個獲準治療該病毒感染的藥物（表1）。齊多夫定屬核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTI），后者是抗逆轉錄病毒的一類最常用藥物。

但即使相互聯用，核苷類逆轉錄酶抑制劑也僅只能產生短暫的病毒抑制作用，且需大劑量給藥，可能導致毒性增加并產生耐藥性。隨著1995年引入艾滋病毒蛋白酶抑制劑（PI），人們發現，同時合用一種蛋白酶抑制劑和兩種核苷類逆轉錄酶抑制劑可使病毒負荷顯著且長久地減少，此即所謂的“高度活性抗逆轉錄病毒療法（HAART）”。不久，臨床又證實，在兩種核苷類逆轉錄酶抑制劑中加用一種第三類抗艾滋病藥物——非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTI），亦能獲得相似結果。自此，含非核苷類逆轉錄酶抑制劑的高度活性抗逆轉錄病毒治療方案就迅速成為初始抗逆轉錄病毒療法的優先選擇，而最近上市的新型抗艾滋病藥物如Roche和Pfizer兩公司的進入抑制劑及Merck公司的整合酶抑制劑也可能在日后發展成為現行抗逆轉錄病毒療法的新的附加藥物。

2 NRTI復合制劑發展

采取抗逆轉錄病毒療法是達到持續抑制病毒并降低耐藥性的關鍵舉措。但最初的抗艾滋病方案需每日服用最多達18粒藥丸，故許多公司都致力研究簡化劑量方案以提高患者的依從性。1997年，GlaxoSmithKline公司推出了第一個含兩種核苷類逆轉錄酶抑制劑，即拉米夫定（lamivudine）和齊多夫定的固定劑量復合制劑Combivir片劑，它因以每日2次、每次口服1片的簡便劑量方案用藥，隨即迅速成為高度活性抗逆轉錄病毒治療的基礎。GlaxoSmithKline公司隨后又于2000和2004年分別上市了另兩個核苷類逆轉錄酶抑制劑復合制劑Trizivir和Epzicom。Trizivir由拉米夫定、阿巴卡韋（abacavir）和齊多夫定組成，是迄今抗艾滋病治療中的唯一一個三聯核苷類逆轉錄酶抑制劑復合制劑。不過，Trizivir的毒性較大且呈次優抗病毒活性，需每日2次服藥。相比之下，僅含拉米夫定和阿巴卡韋的Epzicom以一日1次頻率用藥，臨床接受程度更高。但Trizivir和Epzicom均存在一個缺點，即可能發生與其中所含組份阿巴卡韋相關的超敏反應。br> 

第四個核苷類逆轉錄酶抑制劑復合制劑為Gilead科學公司生產的由替諾福韋（tenofovir）和恩曲他濱（emtricitabine）組成的Truvada，于2004年、2005年分別獲得美國和歐盟的批準。Truvada耐受性好，可以一日1次給藥，且在療效方面也優于Combivir，現已成為當今核苷類逆轉錄酶抑制劑中的金標準藥物。Truvada亦是現在全球抗艾滋病治療市場中銷售額最高的一個產品，其2006年的全球銷售額約為12億美元（表2）。

3 交叉類別復合制劑

核苷類逆轉錄酶抑制劑復合制劑的問世及其發展極大地改善了艾滋病患者治療的依從性，但在臨床實際應用中還需合用其它類別的抗艾滋病藥物以期達到高度活性抗逆轉錄病毒治療方案要求而獲最大療效，故對患者來說，服藥數量仍是一個顯著負擔。為此，Gilead科學和Bristol-Myers Squibb兩公司合作開發了第一個交叉類別固定劑量復合制劑Atripla，后者已于2006年在美國獲準上市。Atripla含有一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑依法韋侖（efavirenz）及兩種核苷類逆轉錄酶抑制劑替諾福韋和恩曲他濱，一日用藥1次，且研究證實其較雙重核苷類逆轉錄酶抑制劑復合制劑更為有效，所以能明顯簡化早期抗艾滋病治療方案并迅即成為臨床最受歡迎的艾滋病人群初始治療用藥。

不過，盡管Atripla是目前西方國家抗艾滋病療法中唯一一個交叉類別復合制劑（表3），但Aurobindo和Cipla等印度通用名藥公司也開發了一些其它非核苷類逆轉錄酶抑制劑-核苷類逆轉錄酶抑制劑-核苷類逆轉錄酶抑制劑復合制劑，并已依據“總統有關艾滋病救濟緊急計劃（PEPFAR）”程序而獲得了美國FDA的批準。雖然這些復合制劑都由療效和安全性不如較新藥物的相對早期的化合物組成，但在發展中國家還是能夠贏得一定市場。一旦這些復合制劑中所有組份的專利期滿，也會開始在美國市場進行銷售。當然，這些復合制劑與Atripla等現代藥物并不處在一個臨床層面，但其價廉的特點仍可能使其在發達國家市場占有一席之地，尤其是在目前各國普遍采取不斷強化的成本控制醫療政策環境中。

4 復合制劑開發動態

現有雙重核苷類逆轉錄酶抑制劑復合制劑高度有效且給藥簡便，同時副反應相對輕微，但在臨床實踐中也面臨著病毒耐藥的嚴峻問題，而目前尚缺乏能夠克服這一問題的新型雙重核苷類逆轉錄酶抑制劑復合制劑的原由則與此類藥物開發管線中有多個化合物中期研究失敗，導致發展緩慢有關。br> 

相比之下，投資交叉類別如以蛋白酶抑制劑為基礎的高度活性抗逆轉錄病毒方案用復合制劑的成功率更大一些。例如，Gilead科學和Bristol-Myers Squibb兩公司合作，除在2006年間推出Atripla外，亦有計劃將開發由Gilead科學公司在研整合酶抑制劑依維拉韋（elvitegravir）和Bristol-Myers Squibb公司蛋白酶抑制劑阿他那韋（atazanavir）組成的交叉類別復合制劑。后者因其中組份阿他那韋具良好安全性并能一日1次用藥，故有望用于已經治療的艾滋病人群。另外，新型抗艾滋病藥物類別，包括最新獲批的化學因子（c-c基序）受體-5進入抑制劑和整合酶抑制劑也具與現有產品組成新型交叉類別復合制劑的可能。當然，這還需相關制藥公司的密切合作。

5 復合制劑市場趨勢

在所有抗艾滋病藥物類別中，2006年全球銷售額最高的是核苷類逆轉錄酶抑制劑，隨后為蛋白酶抑制劑。不過，Datamonitor公司預測，到2010年，進入抑制劑(包括融合抑制劑)和化學因子（c-c基序）受體-5拮抗劑及其它新型類別如整合酶抑制劑等將享有抗艾滋病藥物市場中的大部分份額，而核苷類逆轉錄酶抑制劑類別的銷售額則會因其中絕大多數產品專利期滿而趨整體下降。另外，屆時Atripla的銷售額預期也將超越雙重核苷類逆轉錄酶抑制劑復合制劑Truvada。

抗艾滋病固定劑量復合制劑的銷售額2006年合計接近30億美元。盡管其中半數以上來自GlaxoSmithKline公司生產復合制劑，但Atripla的成功上市使Gilead科學和Bristol-Myers Squibb兩公司成為抗艾滋病治療市場中的重要競爭者。抗艾滋病固定劑量復合制劑的全球總銷售額估計今后會以10%的復合年增長率增長，到2010升至45億美元，其中約45%將由法國、德國、意大利、西班牙、英國和美國這全球六大藥物市場產生。

（馬培奇 編譯）

(收稿日期：2008-03-21)