谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的療效觀察

摘 要 目的：評(píng)價(jià)谷胱甘肽對(duì)奧沙利鉑神經(jīng)毒性的防治效果。方法：對(duì)70 例應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合化療治療胃腸道腫瘤患者進(jìn)行回顧性分析。預(yù)防治療組:44例中，男36 例，女8例;年齡22～75歲，平均年齡48歲。對(duì)照組:26例中， 男20例， 女6例; 年齡19～70歲，平均年齡45歲。預(yù)防治療組化療前2天開始使用還原型谷胱甘肽， 每日1 200 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，至化療后3～5天。對(duì)照組只予以保肝、對(duì)癥治療，不使用谷胱甘肽。結(jié)果：對(duì)照組奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生率為46.15%(12/26)，預(yù)防組為13.64% (6/44)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異有非常顯著性(P<0.01)。結(jié)論：谷胱甘肽對(duì)預(yù)防奧沙利鉑的神經(jīng)毒性有較好的治療效果， 值得臨床推廣。

關(guān)鍵詞 谷胱甘肽 奧沙利鉑 神經(jīng)毒性 胃腸道腫瘤

中圖分類號(hào)：R741 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：1006-1533(2008)11-0517-02

Observation on the efficacy of glutathione in prevention of neurotoxicity induced by oxaliplatin

Zhao Weiqing， Ji Mei

(Department of Internal Oncology， The First People’s Hospital of Changzhou in Jiangsu Province， Changzhou，213003)

ABSTRACT Objective:

To evaluate the effect of glutathione on the neurotoxicity induced by oxaliplatin.

Methods:The clinical data of 70 patients who received oxaliplatin-based combined chemotherapy was analyzed retrospectively . The prevention therapy group included 44 patients (36 males and 8 females) aged from 22 to 75 years old with the average age of 48 years old. The control group included 26 patients (20 males and 6 females) aged from 10 to 70 years old with average age of 45 years old. The patients in the prevention therapy group were intravenously infused reduced glutathione in 250 mL of 5% glucose solution at 1200 mg/d which began at 2 days before chemotherapy and lasted for 3-5 days postchemotherapy.The patients in the control group were given conventional liver-protection therapy only. They did not receive glutathione treatment. Results: The occurrence rate of neurotoxicity induced by oxaliplatin was 46.15% (12/26) in the control group and 13.64% (6/44) in the prevention therapy group. Statistical analysis indicated that the difference was remarkably different (P<0.01). Conclusion: Glutathione has better therapeutic effects in prevention of neurotoxicity induced by oxaliplatin and is worthy of application and popularization in clinical practice.

KEY WORDS glutathione; oxaliplatin; neurotoxicity; gastrointestinal neoplasm

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奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥， 在結(jié)直腸癌治療中尤為有效， 鉑在臨床實(shí)驗(yàn)過(guò)程中， 化療的副反應(yīng)相對(duì)較輕， 對(duì)癥治療后即可控制， 但其神經(jīng)毒性的發(fā)生是限制劑量提高的主要因素。筆者應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合化療治療胃腸道腫瘤患者， 發(fā)現(xiàn)谷胱甘肽對(duì)化療過(guò)程中的神經(jīng)毒副作用具有一定防治效果， 并取得滿意療效， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

70例患者分為兩組(預(yù)防治療組和對(duì)照組)。預(yù)防治療組44例中，男36例，女8例；年齡22～ 75歲，平均年齡48歲；結(jié)直腸癌30例，胃癌14例。對(duì)照組:26例中，男20例，女6例; 年齡19～70歲，平均年齡45歲; 結(jié)直腸癌18例， 胃癌8例。治療前心、血常規(guī)，肝、腎功能正常，KPS評(píng)分為75分以上。

1.2 腫瘤的化療及預(yù)防方法

預(yù)防治療組采用谷胱甘肽(商品名：阿托莫蘭注射液，系重慶藥友制藥有限責(zé)任公司生產(chǎn))，每支600 mg，每日1 200 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈滴注，化療前2天開始使用，至化療后3～5天。對(duì)照組每日給予甘利欣150 mg+維生素C+5%葡萄糖注射液250 mL等保肝、對(duì)癥治療。

化療方法：第1 天，奧沙利鉑130 mg/m2加入5 %葡萄糖液500 mL中，靜脈滴注維持2 h。第1～5天，CF 200 mg加入生理鹽水250 mL中靜滴1 h，5-Fu 350 mg/ m2 加入5%葡萄糖液500 mL中靜滴4 h 。化療前15 min給予格拉斯瓊3 mg靜脈推注。化療期間禁冷食或接觸冷涼物體，每21 d治療1周期，至少完成2個(gè)周期。

1.3 評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［1］

由于奧沙利鉑神經(jīng)毒性的獨(dú)特性，臨床試驗(yàn)用樂(lè)沙定神經(jīng)毒性的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)作為評(píng)定的依據(jù)。一級(jí):能夠在下周期化療前完全緩解的感覺(jué)遲鈍或感覺(jué)異常；二級(jí):化療期間持續(xù)存在的感覺(jué)遲鈍或異常；三級(jí):兩治療周期間存在感覺(jué)遲鈍或感覺(jué)異常引發(fā)功能障礙；四級(jí):不適用。肝毒性的觀察按WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行觀察記錄和判定。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的療效

對(duì)照組奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生率為46.15%(12/26)，明顯高于預(yù)防組13.64%(6/44)，P<0.01。預(yù)防組的神經(jīng)毒性癥狀較輕，主要表現(xiàn)為疼痛性感覺(jué)異常，其發(fā)生均與接觸冷物質(zhì)有關(guān)，如用手拉金屬床架及飲冷礦泉水等，未出現(xiàn)呼吸或吞咽困難等急性癥狀。

2. 2 谷胱甘肽預(yù)防作用與肝功損害的關(guān)系

預(yù)防組藥物性肝損害較對(duì)照組輕，為Ⅰ～Ⅱ度，其發(fā)生率為18.18%(8/44)，明顯低于對(duì)照組53.84% (14/26)，P<0.01。

3 討論

谷胱甘肽(glutathione，GSH)是人體內(nèi)的一種主要生物活性成分，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸殘基組成，在體內(nèi)起活化代謝還原系統(tǒng)、激活SH 酶及解毒等作用，并參與體內(nèi)多種生化代謝反應(yīng)［1］。臨床上谷胱甘肽注射液主要用于治療肝病及藥物性肝、腎損害等。奧沙利鉑能抑制DNA的復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，抗癌活性強(qiáng)［2］，廣泛應(yīng)用于消化道腫瘤的化療，主要副作用是肝損害和神經(jīng)毒性， 后者機(jī)制不明，可能是由于奧沙利鉑和位于神經(jīng)元細(xì)胞膜上的離子通道的特殊相互作用而產(chǎn)生，主要引起兩類不同的癥狀：一類是短暫的急性綜合征，85%～95% 的患者在使用后可發(fā)生，一般表現(xiàn)為遠(yuǎn)端和(或)口周感覺(jué)異常和(或)感覺(jué)麻木， 1%～2%的患者也可發(fā)生短暫的咽喉部感覺(jué)麻木，出現(xiàn)呼吸或吞咽困難的感覺(jué)，與劑量及輸液速度相關(guān)；另一類是逐漸發(fā)展的劑量限制性累積性感覺(jué)神經(jīng)障礙， 用藥劑量累積到780～850 mg/m2后有10%～15%患者可發(fā)生。國(guó)內(nèi)Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)道［3］， 73例中有61例出現(xiàn)一到二級(jí)神經(jīng)感覺(jué)異常，3例出現(xiàn)三級(jí)感覺(jué)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)異常，神經(jīng)毒性的總發(fā)生率為87.67% (64/73)。

本文資料中， 對(duì)照組奧沙利鉑神經(jīng)毒性的發(fā)生率為46.15%(12/26)，明顯高于預(yù)防組13.64%(6/44)；預(yù)防組藥物性肝損害較對(duì)照組輕，為Ⅰ～Ⅱ度，其發(fā)生率為18.18%(8/44)，明顯低于對(duì)照組53.84%(14/26)。本組資料表明應(yīng)用谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑的肝損及神經(jīng)毒性是有效的，其機(jī)制可能與谷胱甘肽解毒作用有關(guān)，即對(duì)細(xì)胞保護(hù)功能。

因此，在奧沙利鉑聯(lián)合化療治療胃腸道腫瘤患者過(guò)程中，應(yīng)用谷胱甘肽既可以防治化療藥物性肝損害，還可作為預(yù)防奧沙利鉑的神經(jīng)毒性的主要措施之一。由于本研究為回顧性資料，谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的機(jī)制不很明確， 其結(jié)論有待于進(jìn)行大規(guī)模的前瞻性臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

1 林萬(wàn)隆. 奧沙利鉑的藥理作用及臨床應(yīng)用［J］.中國(guó)腫瘤臨床，2000，27 (11):872-874.

2 HAM ERSFP，BPA KKEEJH，CAVALL ETT IE，et al.Reduced glutathione protects against cisplatin-induced neurotoxicity in rats［J］. Cancer Res， 1993，53(3):554-549.

3 孫燕，管忠震，金懿林，等.奧沙利鉑單藥或與氟脲嘧啶-甲酰四氫葉酸聯(lián)合應(yīng)用治療晚期大腸癌Ⅱ期臨床試用報(bào)告［J］.癌癥，1999，18(3):237-249.

(收稿日期：2008-07-16)