國內外藥品生產準入制度比較

摘 要 目的：分析我國現行藥品生產準入制度存在的問題并提出完善的建議。方法：通過將我國的藥品生產準入制度與發達國家進行比較，結合各自的國情分析其合理性，并對我國的藥品生產準入制度改革提出建議。結果與結論：我國的藥品生產準入制度應當進行多方面改革，如減少生產準入與藥品上市準入的捆綁，逐步建立藥品上市許可人制度，并立法明確GMP認證的強制性。

關鍵詞 藥品 生產準入 GMP認證

中圖分類號：R951 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)11-0488-04

藥品安全監管制度是國家藥物政策的重要組成部分，也是國家衛生政策的重要組成部分，是人人享有基本醫療衛生服務，保證公眾健康的基本保證。而藥品生產準入制度作為保障藥品安全有效的關鍵環節，在藥品安全監管制度中具有極為重要的地位。藥品生產準入制度是指有關國家和政府準許公民和法人進入醫藥市場，從事藥品生產活動的條件和程序規則的各種制度、規范的總稱。目前我國的藥品生產準入制度同一些發達國家在形式和內容上都存在一定的差異。

1 我國的藥品生產準入制度概況

根據我國《行政許可法》、《藥品管理法》、《藥品管理法實施條例》、《藥品生產監督管理辦法》等法律法規，我國目前已建立了非常典型的許可模式的藥品生產準入制度，對我國藥品生產進行監管，從生產源頭保障藥品質量。我國的藥品生產準入制度有其特點。

1.1 藥品生產資格的獲得必須具備“兩證一照”

在我國，藥品生產企業經過有關部門批準才能設立，進入市場從事藥品生產經營活動必須經過三道法律程序：一是行政許可程序，藥品生產企業申請者必須獲得藥品監督管理部門的生產許可，獲得“藥品生產許可證”，這就是通常所說的藥品生產許可證制度。省級藥品監督管理部門在收到企業完整申辦資料以后，進行資質審查，并作出是否同意籌建的決定，驗收合格的，發給“藥品生產許可證”，抄報國家食品藥品監督管理局備案。“藥品生產許可證”是藥品生產企業有權生產藥品的資格證明，有效期5年。“藥品生產許可證”實行年檢制度，由省級藥品監督管理局組織年檢工作，到期重新審查發證。二是工商注冊登記程序，即設立企業或直接進入市場從事經營活動必須到工商行政部門辦理注冊登記，取得營業執照。三是行政確認程序，新建企業還應在取得藥品批準文號之后限期通過藥品監管部門的《藥品生產質量管理規范》（GMP）認證，獲得 GMP 證書之后才能使藥品監管部門承認自己生產藥品的行為已經符合法律規定的標準，即GMP認證制度［1］。

依據我國《藥品管理法》制定的《藥品生產質量管理規范認證管理辦法》（簡稱《藥品GMP認證辦法》）規定，國家食品藥品監督管理局藥品認證中心主管全國藥品GMP認證工作。負責藥品GMP的制定、修訂以及藥品GMP檢查評定標準的制定、修訂工作；負責設立國家藥品GMP認證檢查員庫及其管理工作；負責進口藥品GMP認證和國際藥品貿易中藥品GMP互認工作。各省、自治區、直轄市食品藥品監督管理局負責本轄區藥品生產企業藥品GMP申報資料的初審及日常監督管理工作。

1.2 企業的生產許可與藥品的上市許可緊密結合

我國對藥品生產企業資質管理實行“兩證一照”的管理制度。企業在依法取得藥品生產許可證、工商營業執照和藥品生產GMP證書后，才具備生產資質。我國在藥品的注冊審批過程中必須進行生產現場核查。新藥經國家食品藥品監督管理局審評符合規定的，發給新藥證書。具備藥品生產許可證和該藥品相應生產條件的，發給藥品批準文號。根據2001年修訂的《藥品管理法》，生產新藥或者已有國家標準的藥品，須經國務院藥品監督管理部門批準，并發給藥品批準文號；但是，生產沒有實施批準文號管理的中藥材和中藥飲片除外。藥品生產企業在取得藥品批準文號后，方可生產該藥品。仿制藥的注冊申請只有藥品生產企業才能提出。

2 一些發達國家和有關國際聯盟的藥品生產準入制度

2.1 美國：實行藥品生產企業登記注冊制

2.1.1 美國的生產準入通過藥品審評實現

美國藥品法對藥品生產準入的控制主要是通過新藥審評（new drug application，NDA）和仿制藥審評（abbreviatiated new drug application，ANDA）的結果來實現的。美國《食品、藥品和化妝品法案》（FDCA）規定，制藥企業經過食品和藥品管理局（FDA）藥品審評與研究中心（CDER）注冊即可建立，無需行政審批，但是企業生產藥品的行為卻受到準入控制，企業必須使自己生產的藥品通過CDER的NDA或ANDA審評才能使生產行為合法化，NDA和ANDA程序均包括對企業生產現場進行 GMP 考核的內容［2］。也就是說，GMP檢查是藥品審評制度的一部分。通過注冊，FDA 掌握并公開了制藥企業的基本情況，便于對其進行有效的管理與監督，保護了消費者和其他市場主體的利益；通過藥品審評，上市藥品的質量得以保證。

2.1.2 美國對藥品生產進行動態的GMP管理

美國藥品生產企業的管理工作由FDA的監督管理辦公室和藥品審評與研究中心負責。藥品監督辦公室負責藥品生產企業的監督工作，藥品審評與研究中心負責藥品生產企業的現場檢查。真正從事藥品GMP監督檢查的是分布在全國各地的FDA分支機構。現場GMP檢查從新藥注冊開始，當FDA接到NDA或ANDA后，由FDA進行現場GMP檢查。除了注冊審批過程中的GMP檢查，美國藥品生產企業每半年應向FDA呈報變更的產品目錄，每年必須到FDA重新注冊［1］。對藥廠監督主要是檢查藥廠的生產活動是否處于控制狀態，即藥廠應有一套符合食品、藥品和化妝品法及現行藥品生產管理規范要求的管理辦法并遵照執行。地區所根據過去監督情況或舉報和返工記錄等情況，執行監督計劃。一般情況下，制藥企業每兩年受檢1次，檢查分為全面檢查和簡易檢查，其中對每個生產企業的全面檢查一般每3～4年進行1次。檢查重點是查制度、查執行、查效果。

向美國出口藥品的外國藥廠雖不對其提出注冊要求，但必須接受監督檢查并報送產品目錄，進口產品目錄供海關驗關時使用。FDA會對每個向美國出口藥品的外國藥品生產企業進行定期GMP檢查，檢查采取與本國生產企業相同的標準和方式。

2.2 日本：實行生產許可證制度并推行國際互認制度

在日本，有關醫藥品的審查分為兩種，即承認和許可。承認是針對每一個藥品而言的。日本厚生勞動省根據醫藥品生產單位提交的有關醫藥品報批的申請內容和資料，對申請品種的物質性質、有效性和安全性等進行調查，并對該醫藥品的名稱、成分、重量、用法、功效、效果和副作用進行審查。通過審查的藥品即獲得承認。許可是對申請者是否真正有能力制造藥品進行審查。如果醫藥品生產單位被判定有能力制造藥品即可獲得許可。

日本藥品生產企業的管理工作由日本厚生勞動省的醫藥食品局及地方藥品監督管理機構負責。日本每家工廠必須從厚生勞動省的地方部門獲得生產許可，而每個藥品則必須從厚生勞動省的中央部門獲得上市承認許可。2002年生效的《藥品生產質量管理規范》（GMP）用于指導藥品整個生產過程的管理和質量控制。在日本生產藥品的企業必須獲得許可證，生產的每個藥品都必須在經過評審的基礎上獲得批準，并且確認具備生產的能力與條件后，才能被授予許可證。日本對進口藥品要求嚴格遵守日本《藥事法》。日本厚生勞動省不像FDA那樣檢查國外藥廠，而是對進口藥品要求符合日本GMP［1］。

日本于1974年制定GMP，1976年4月1日起實施；1988年7月制定原料藥GMP，于1990年1月實施。日本于1993年開始推行國際GMP，對國際進出口藥品要求遵循國家之間相互承認的GMP。已經與WHO的GMP實現了互認，與歐盟達成了互認的協議，并與美國和加拿大進行相關談判。

2.3 歐盟：實行藥品生產許可人和上市許可人分離的準入制度

歐盟實行的是藥品“上市許可人(marketing authorization holder，MAH)”和“生產許可人(production license holder)”相分離的藥品市場準入制度。上市許可證是發給藥品上市申請人（marketing authorization application，MAA) 的，上市許可人可以將產品委托不同的生產商生產，生產的地點也可以在不同的企業。在上市許可制度下，獲得藥品上市許可的單位可以將產品委托給任何一家達到GMP標準的生產企業進行生產。而藥品的質量、不良反應、召回等一切責任都由擁有產品上市權的單位負責，被委托的生產者只對生產負責。藥品的安全、有效和質量可控均由上市許可人對公眾負責，藥品的生產許可人和銷售許可人對藥品的上市許可人負責［3］。

在荷蘭，一種用于人或動物的藥物在上市銷售之前必須獲得荷蘭衛生部下屬的藥品評估委員會頒發的銷售許可。委員會同時確定該藥品的藥性、包裝說明以及該藥是處方藥還是非處方藥。新藥初次獲得的銷售許可只有5年有效期，到期后需重新審核。第二次獲得的銷售許可長期有效。在初次獲得上市許可后，制藥商必須每半年向藥品評估委員會遞交一份該藥的安全報告。兩年后，安全報告改為一年一報；重獲銷售許可后，改為3年一報。如被發現隱瞞問題，制藥商將受到衛生部懲處，甚至被吊銷銷售許可［4］。

法國的醫藥監管由國家健康制品衛生安全局全權負責，該機構成立于1999年3月，與其前身法國醫藥管理局相比，職責從管理醫藥擴展到管理與健康相關的所有產品，其中包括藥物、制藥材料、生物制品以及美容產品等。法國所有醫藥制品必須得到這家機構的藥品上市委員會頒發的“AMM上市許可證”［4］。

3 國內外藥品生產準入制度的比較及我國存在的問題

3.1 生產許可與藥品上市許可捆綁構成新藥成果產業化障礙

國內外藥品生產準入制度的差異主要體現在藥品行政許可法律建設方面。西方主要國家普遍有藥品上市許可人制度和生產許可人制度之分，一般將藥品上市許可頒發給醫藥企業集團總部或科研單位，而將藥品生產許可發給具體制藥工廠。我國現行藥品行政許可模式在這方面與發達國家有本質的區別。我國實行批準文號制度，將藥品的上市許可與企業的生產許可捆綁在一起。我國藥監部門首先代表國家對提出生產申請的法人進行多方面的審核，然后授予生產許可。同時我國對上市的新藥及仿制藥品執行嚴格的技術評審及行政審批，只有取得批準文號的藥品方可生產與銷售，并且藥品批準文號只能發給持有“藥品生產許可證”并具備生產條件的生產企業。新藥證書獲得者如果不是藥品生產企業，要么自己投資建廠，要么就必須技術轉讓，否則無法獲得藥品批準文號，不能進行生產。這就對藥品技術轉讓體系和藥品委托生產等構成了障礙，對藥品法律責任的追究、藥品監管模式等也產生很大影響。

3.2 許可證制度與 GMP 認證并存形成了藥品生產準入的不合理障礙

許可證制度和 GMP 認證的并存客觀上對制藥企業形成了障礙，造成了生產準入制度在制度設計上的不合理。《藥品管理法》規定的開辦藥品生產企業的條件也就是許可證審查的標準，主要包括兩方面的內容：一是審查擬開辦的藥品生產企業是否符合藥品行業發展規劃和產業政策；二是審查企業是否具備保證藥品生產質量的硬件和軟件，即企業是否具有藥學技術人員和技術工人、相適應的廠房設施環境、檢驗機構人員及儀器和保證質量的規章制度等。但是，GMP規范完全可以涵蓋上述幾項條件，只不過許可證驗收是在非生產運行條件下進行的靜態 GMP 檢查，相比之下，動態的 GMP 認證更具有說服力。可見，生產許可證的驗收標準低于 GMP 認證的通過標準，而后者完全可以取代前者，除行業發展規劃和產業政策審查外，許可證制度意義不大。

而且從程序上來看，新建企業通過許可證驗收審查后，還須申請藥品批準文號，獲得批準文號之后才可申請 GMP 認證，從申請認證到通過認證還需等待近 7 個月的時間才可正式獲得準入資格。GMP認證的時間后于許可證驗收，此種程序安排造成了準入程序的復雜和重復，加重了企業負擔，易導致產品上市的時間被耽擱，延長企業投資回報期，忽視了企業的微觀經濟效益，從而影響了醫藥投資者的積極性，不利于醫藥經濟的穩定和持續發展。

3.3 我國藥品GMP認證的強制性法律性質不夠清晰

GMP 認證是針對醫藥企業進行的企業質量體系的強制性認證，企業必須通過認證才能正式獲得藥品生產經營的準入資格。我國《藥品管理法實施條例》確認了 GMP 認證是藥品生產準入制度的組成部分。但是《藥品管理法》的有關表述卻不夠清晰，并沒有顯示出 GMP 認證的強制性。《藥品管理法》第九條第一款規定：“藥品生產企業必須按照國務院藥品監督管理部門依據本法制定的《藥品生產質量管理規范》組織生產。藥品監督管理部門按照規定對藥品生產企業是否符合《藥品生產質量管理規范》的要求進行認證；對認證合格的，發給認證證書。”上述法律條款中的“必須”表明企業有遵守 GMP 的法定義務，但是沒有規定企業申請 GMP 認證、通過 GMP 認證和取得 GMP 證書的義務。因此難以辨別該款規定是任意性法律規則還是強制性法律規則。對藥品監管部門的 GMP 認證授權也不是以強制性法律規則的形式出現的。因此，可以認為《藥品管理法》并沒有對 GMP 認證的強制性作出明確規定。

按照《立法法》的規定，同一效力層級的立法性文件之間，特別規定與一般規定不一致的，適用特別規定，特殊法沒有規定的，而一般法有規定的，應適用一般法的規定。由于《藥品管理法》沒有明確GMP認證為強制性的，但我國《產品質量法》規定對企業質量體系的認證屬于自愿性認證，所以可以推論GMP 認證不應屬于強制性認證。雖然《實施條例》明確了 GMP 認證的強制性，但《實施條例》僅是效力低于法律的行政法規，GMP 認證的強制性并不是在法律上予以明確的，這就造成了藥品監管部門強令企業通過 GMP 認證，將通過GMP認證作為藥品生產準入制度重要組成部分的行政行為缺乏明確的法律依據。

4 完善我國藥品生產準入制度的建議

4.1 減少生產許可與藥品上市許可的捆綁，逐步以藥品上市許可證代替批準文號

藥品上市許可證的持有人應當是包括藥品研究企業、商業企業在內的能夠承擔法律責任的機構，而不僅僅局限于生產企業，這樣可使藥品上市許可與生產企業不再捆綁。上市許可人范圍應擴大，但是要求應當提高，包括對其資產、技術、人員等多方面進行考核審批，并應當禁止個人申請獲得藥品上市許可證。由于我國很多醫藥生產企業尚不具備新藥研究實力，可以吸引醫藥行業以外的大型企業集團投資新藥研發，而藥品上市許可則可以提供其足夠的利益驅動。而藥品上市許可的轉讓則可以采取備案管理，并向社會公告。

4.2 減少對藥品技術轉讓和委托加工的過多限制，逐步建立藥品上市許可人制度

目前在我國藥品批準文號制度下，藥品的技術轉讓和委托生產存在較多限制。新藥證書獲得者如果不具備生產條件，就必須將新藥證書轉讓，由受讓者申請批準文號，否則必須自己開辦生產企業。在藥品委托加工中，委托方必須是取得該藥品批準文號的藥品生產企業；藥品委托加工的受托方應當是持有與生產該藥品的生產條件相適應的GMP證書的藥品生產企業。對藥品生產委托方的限制不利于我國新藥成果的產業化轉移。因為技術轉讓與委托生產屬于企業自主的商業行為，不應當受到藥品監督管理部門的過多制約。

在上市許可人制度下，上市許可代表了藥品技術的所有權，上市許可人對其所有權或使用權擁有充分的選擇余地，不需要受到藥品監督管理部門的過多制約，從而使藥品研究開發者有足夠的利益驅動進行創新研究。在藥品技術轉讓體系中，新藥和仿制藥的轉讓權限應有所區別，這樣可以保障實現技術的效益最大化和生產廠家數量的控制。同樣，委托生產作為企業之間的合同行為，也不會受到過多行政制約。藥品研究企業或商業企業可以擁有自己的產品，并選擇合適的生產企業進行生產。這就有效降低了工業固定資產投入，并且加快了科技成果轉化過程，對合同生產、授權生產、委托加工、外包等生產合作模式提供了有利的體制環境。

4.3 保留企業生產資格預審，在企業通過GMP認證后頒發生產許可證

美國、我國臺灣地區對藥品生產企業設立實施登記注冊制度，通過GMP認證就意味著獲得藥品生產許可。相比之下，我國內地的生產許可證制度、藥品注冊審批制度和企業或車間 GMP 認證制度相互孤立，內容重復。現有企業的 GMP 改造完成之后，我國應及時修改《藥品管理法》，改革藥品生產許可證制度，實行企業登記注冊，把 GMP 認證融入藥品審評程序之中，實行產品品種 GMP 認證，即新建企業申請新藥注冊并通過其中的 GMP 認證后才能生產，已建企業如果申請新藥或仿制藥注冊，就必須再次接受 GMP 檢查（GMP 檢查的力度根據企業接受的檢查次數和遵守 GMP 的表現而定），這樣既達到了嚴格市場準入的目的，又加強了對企業 GMP 認證后的監督管理。

4.4 修改《藥品管理法》，明確 GMP 認證的強制性

只有在法律上清楚地表明 GMP 認證是企業必須通過的政府部門的強制性認證，才能認為GMP 認證是藥品生產準入法律制度的組成部分，才能把普遍適用性、規范性和強制性等法律固有的品性賦予 GMP 認證制度，從而更有效地發揮 GMP 認證規制市場主體的作用。強制 GMP 認證涉及藥品生產者的重大利益，藥品監管部門作為執法者，如果其認證行為所依據的不是法律，而僅是效力層次低一級的行政法規，將會在執法過程中陷入被動。因此，應把《實施條例》中關于 GMP 強制認證的內容上升到法律的高度，修改現行《藥品管理法》中含義模糊的用語，加以明確 GMP 認證的強制性。

參考文獻

1 王宏廣主編.發展醫藥科技，建造醫藥強國——中國醫藥科技與產業競爭力國際比較［M］.北京: 中國醫藥科技出版社，2007: 312-315.

2 李歆.我國藥品生產準入法律制度的思考［N］. 中國醫藥報，2008-2-23(7).

3 徐東.我國缺真正的藥品上市許可人制度［N］. 健康報，2008-7-29(3).

4 劉黎等.國外醫藥監管之借鑒［J］.醫院領導決策參考，2006(24)：44-48.

(收稿日期：2008-10-06)