江蘇省醫(yī)療機構(gòu)制劑研發(fā)與申報的現(xiàn)狀與問題

摘 要：目的：研究在國家新法律、法規(guī)的要求下醫(yī)療機構(gòu)的制劑在研發(fā)、申報和技術(shù)審評過程中應當注意的問題和容易出現(xiàn)的不規(guī)范性問題。方法：通過參與醫(yī)療機構(gòu)制劑的審評工作、參加《醫(yī)療機構(gòu)制劑研究技術(shù)指導原則》的編寫工作，配合對省內(nèi)幾家醫(yī)院的走訪調(diào)研，對我省醫(yī)療機構(gòu)制劑的現(xiàn)狀和前景進行總結(jié)，對醫(yī)療機構(gòu)研發(fā)資料和申報資料的規(guī)范性提出一些意見和建議。結(jié)果與結(jié)論：醫(yī)療機構(gòu)在申報時可以按照國家規(guī)定對制劑進行研發(fā)并起草申報資料，但是還有一些不規(guī)范的地方，為審評工作帶來許多不必要的麻煩，需要完善和加強。

關(guān)鍵詞：醫(yī)療機構(gòu)制劑；申報資料；申報程序 

中圖分類號：R197文獻標識碼：A文章編號：1673-2197（2008）07-090-02

醫(yī)療機構(gòu)制劑(下稱醫(yī)院制劑)是醫(yī)院藥學的重要組成部分，在過去的若干年內(nèi)，對解決臨床醫(yī)療急需、特需用藥，彌補市場藥品短缺發(fā)揮過十分重要的作用。近年來，由于國內(nèi)醫(yī)藥工業(yè)的快速發(fā)展，國家藥品監(jiān)管部門對醫(yī)院制劑的生產(chǎn)提出了更高的規(guī)范性要求，先后出臺了《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范》［1］(試行)、《醫(yī)療機構(gòu)制劑配制監(jiān)督管理辦法》［2］(試行)、《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊辦法》［3］(試行)等，其中硬件建設(shè)所需巨額投入就讓多數(shù)醫(yī)院望而卻步，成為一道難以逾越的門檻。不少醫(yī)院因此放棄制劑生產(chǎn)，制劑數(shù)量迅速下滑。與此同時，在醫(yī)療機構(gòu)制劑的研發(fā)和申報過程中出現(xiàn)了一些不規(guī)范的地方。對此，筆者通過對江蘇省部分醫(yī)院的調(diào)研，談談對醫(yī)院制劑發(fā)展的淺顯見解。

1 醫(yī)療機構(gòu)制劑概述

醫(yī)療機構(gòu)制劑是指醫(yī)療機構(gòu)根據(jù)本單位臨床需要經(jīng)批準配制、自用的固定處方制劑，不同于藥品監(jiān)管部門正式批準

上市的藥品。醫(yī)療機構(gòu)制劑一般是市場上沒有供應的品種，患者可在醫(yī)院藥房憑醫(yī)師處方購得。

20世紀90年代前，我國醫(yī)藥工業(yè)基礎(chǔ)較差，藥品供應不能滿足醫(yī)療衛(wèi)生的需要，醫(yī)院藥學工作者為保證臨床治療用藥，自行配制一些工藝簡單的如酊、水、糖漿、膏之類的制劑。初期制劑室的設(shè)施、設(shè)備及質(zhì)量標準均無明確的要求及規(guī)定，多數(shù)為手工操作，在一定程度上緩解了供需矛盾。長期以來，醫(yī)療機構(gòu)制劑實行的是備案管理，沒有實行嚴格的注冊審批制度。1985年施行的《藥品管理法》第十九條規(guī)定，醫(yī)療單位配制的制劑，必須根據(jù)臨床需要并按規(guī)定進行質(zhì)量檢驗。1989年衛(wèi)生部頒布的《醫(yī)院藥劑管理辦法》第十六條對審批程序進行了細化，但制度過于寬松，使得各醫(yī)療機構(gòu)競相配制一些水平低、短平快的品種，造成制劑品種泛濫。直到于2005年8月1日起施行的《醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法》(試行)(以下簡稱《辦法》)的出臺，使醫(yī)療機構(gòu)制劑的管理步入全面規(guī)范化的軌道。

2 江蘇省醫(yī)療機構(gòu)制劑研發(fā)與申報的現(xiàn)狀及問題

2.1 醫(yī)療機構(gòu)制劑研發(fā)與申報的現(xiàn)狀

自2004年7月1日起，我國藥品制劑和原料藥的生產(chǎn)全部符合GMP要求，GMP的實施推動了我國制藥工業(yè)的發(fā)展，也帶動了我省醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的飛躍，藥品生產(chǎn)能力得到極大提高，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)得到豐富和完善，藥品短缺狀況已成為歷史。在這種情況下，醫(yī)療機構(gòu)制劑面臨著非常嚴峻的考驗，調(diào)研結(jié)果顯示，我省到目前為止現(xiàn)有醫(yī)療機構(gòu)制劑品種達1841種。江蘇省食品藥品審評中心藥品審評科對南京市鼓樓醫(yī)院、江蘇省人民醫(yī)院、南京軍區(qū)南京總醫(yī)院、江蘇省蘇北人民醫(yī)院、南通醫(yī)學院附屬醫(yī)院、蘇州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院等醫(yī)療機構(gòu)通過座談的方式進行了走訪調(diào)研，在調(diào)研的6家醫(yī)療機構(gòu)個中獲得GMP認證的僅有2家，大部分醫(yī)院制劑室環(huán)境達不到取得GMP的認證要求。

2.2 醫(yī)療機構(gòu)制劑在研發(fā)與申報過程中存在的問題

2.2.1 制劑名稱未按國家命名原則命名

有些申報機構(gòu)容易混淆概念，使用商品名稱或者使用自己的單位名稱為制劑命名。分析可能原因是由于申報人員沒有通過任何方式對醫(yī)療機構(gòu)制劑申報的程序及要求進行學習，仍舊習慣使用老的辦法為自己的制劑命名。

2.2.2 證明性文件不完整

有醫(yī)療機構(gòu)提供證件批準時間已過期，還有提供的GMP劑型范圍中不包含申報制劑的劑型。

2.2.3 標簽及說明書設(shè)計樣稿不規(guī)范

大多醫(yī)療機構(gòu)能夠按照要求起草，但也有很多不規(guī)范現(xiàn)象，例如缺少要求項目、不按實填寫不良反應、禁忌等。有些醫(yī)療機構(gòu)對新法規(guī)沒有認真閱讀，造成了許多錯誤。

2.2.4 處方組成、來源、理論依據(jù)及使用背景情況不清晰 

處方的來源要具體介紹該處方在本醫(yī)療機構(gòu)制劑的使用情況，涉及到申報材料和一部分試驗的情況，所以必須據(jù)實起草，并能在核查中提供處方使用情況的證據(jù)，在工作中發(fā)現(xiàn)有些醫(yī)療機構(gòu)為了免報資料做虛假證明該處方的使用時間等情況；處方的理論依據(jù)既為方解，必須以中醫(yī)理論為指導進行起草。

2.2.5 配制工藝的研究資料及文獻資料不完善、不真實

工作中發(fā)現(xiàn)，有的醫(yī)療機構(gòu)在起草該資料時沒有按試驗數(shù)據(jù)進行，存在虛假現(xiàn)象，有的出粉率太高，有些老的保密方中的藥材名稱與現(xiàn)在法定標準中規(guī)定的有差距，找不到出處來源，有的沒有做裝量差異的檢驗項目，使專家審評時對穩(wěn)定性等問題產(chǎn)生懷疑。

2.2.6 質(zhì)量研究的試驗資料及文獻資料不嚴謹

該項資料也是申報中比較重要，需要客觀提供的資料，其中要求提供各味藥材及輔料的質(zhì)量標準，并應說明是何種標準，如藥典、地方標準，如無法定標準，申報單位自行擬訂標準的研究試驗資料，可以查到標準的必須按照法定標準提供該味藥材的種屬、產(chǎn)地、有效成分等；工作中發(fā)現(xiàn)有些醫(yī)療機構(gòu)提供不出法定標準，對藥味陳述不清晰等問題。

2.2.7 制劑的質(zhì)量標準草案及起草說明不規(guī)范

這個項目是醫(yī)療機構(gòu)在申報過程中最容易不規(guī)范行為的，例如格式、說法、語言、文字等不嚴謹規(guī)范，有的藥味進行化學色普法鑒別，有虛假行為，不認真完成實驗用虛假照片頂替，或者有一張照片用于多個含有該藥味的制劑當中，出現(xiàn)雷同情況等，顯微鑒別時因復方制劑，所以干擾比較大，要求技術(shù)含量比較高，該項目資料在審評和核查過程中都是重中之重。問題的根源在于，大部分醫(yī)療機構(gòu)沒有辦法自行完成質(zhì)量標準的研究，在委托過程中容易出現(xiàn)造假行為，隨著各級藥監(jiān)部門核查力度的加大，對原始試驗記錄核查的規(guī)范化，這種造假行為越來越無所遁形。

2.2.8 制劑的穩(wěn)定性試驗資料不全面

大多醫(yī)療機構(gòu)可以認真完成穩(wěn)定試驗，并真實記錄試驗的數(shù)據(jù)，但有些醫(yī)療機構(gòu)還存在試驗時間短、提供數(shù)據(jù)不準確、不真實、偽造數(shù)據(jù)、檢查項目少、不做加速實驗等情況，還有機構(gòu)含糊其詞，不記錄準確的數(shù)據(jù)記錄，使用“符合要求”等模糊的語言進行表述，都是不規(guī)范和不允許的。主要原因可能是因為醫(yī)療機構(gòu)為了可以盡快配制制劑而提前拿出結(jié)果，來減少申報時間，根本解決辦法應該規(guī)定每個劑型的最短穩(wěn)定性試驗期限，以保證試驗數(shù)據(jù)能夠真實反映該制劑的有效期等情況。

3 對醫(yī)療機構(gòu)制劑前景的思考

3.1 準確把握制劑定位，修訂制劑執(zhí)行標準

醫(yī)療機構(gòu)制劑應是市場上沒有供應的品種，一旦市場上有相應的品種供應，應及時將其從制劑管理范圍中剔除。同時應對醫(yī)療機構(gòu)制劑進行全面的醫(yī)學和藥學再評價，本著臨床必須療效確切、質(zhì)量可控、標準適當?shù)囊螅皶r修訂《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》和相應制劑標準，淘汰療效一般或不確切、質(zhì)控標準不完善及有市售藥品替代的制劑。

3.2 調(diào)整制劑結(jié)構(gòu)，控制制劑室規(guī)模

目前，在制藥工業(yè)迅速發(fā)展，大量制劑品種被替代或商品化的情況下，除制劑需求量大的專科醫(yī)院、中醫(yī)院、大型綜合醫(yī)院外，一般不應再審批《醫(yī)療機構(gòu)制劑許可證》。隨著制劑品種逐步減少，醫(yī)療機構(gòu)制劑應及時進行結(jié)構(gòu)調(diào)整，停止注射劑（輸液和小容量注射劑）配制，主要以配制外用制劑為主。通過政策調(diào)控，嚴格控制或縮小制劑室規(guī)模。

3.3 簡化程序建立有效管理方式

醫(yī)療機構(gòu)制劑自身存在著劑型多、批量少、使用周期短等特點，其生產(chǎn)方式與制藥企業(yè)截然不同。一般制劑多為手工操作，崗位分工不細，配制過程簡單，因此，不宜設(shè)置名目繁多的各種記錄，而應實行突出重點環(huán)節(jié)控制、體現(xiàn)GMP宗旨、可操作性強的表格式管理。

3.4 利用現(xiàn)有資源，探索集中配制模式

由于制劑品種的迅速萎縮，多數(shù)“三級醫(yī)院”的制劑用量不足藥品份額的1%，醫(yī)院如自辦制劑室勢必造成巨大的資源浪費。因此，應對臨床急需使用的制劑（包括中藥和西藥制劑）在醫(yī)療機構(gòu)間調(diào)劑使用做出合理的規(guī)定。或者充分利用經(jīng)過GPP認證制劑室，集中配制加工制劑，解決臨床使用制劑問題。

4 結(jié)語

在國家法律法規(guī)日益健全，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)日益興盛的現(xiàn)在，醫(yī)療機構(gòu)制劑受到了較大的沖擊和影響，醫(yī)療機構(gòu)應該適時做出調(diào)整以適應不斷變化的市場要求，繼續(xù)發(fā)揮醫(yī)療機構(gòu)在臨床特殊治療用藥中難以替代的重要作用。醫(yī)療機構(gòu)在對醫(yī)療機構(gòu)制劑的研發(fā)與申報時需遵照國家規(guī)定進行，并完善和加強管理力度，控制并杜絕不規(guī)范行為的發(fā)生。

參考文獻：

［1］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療機構(gòu)制劑配制質(zhì)量管理規(guī)范(試行)［S］.2001，3(13).

［2］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療機構(gòu)制劑配制監(jiān)督管理辦法（試行）［S］.2005，4(14).

［3］ 國家食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療機構(gòu)制劑注冊管理辦法（試行）［S］.2005，3(22).

（責任編輯：王尚勇）