２００７年藥物新制劑回顧與展望

中圖分類號：R97 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)02-0073-03

2007年，技術創新、給藥途徑創新、給藥方案創新和包裝創新推動了藥物新制劑新劑型不斷上市。值得注意的是，2003年5月20日我國對法國博福益普生制藥有限公司的醋酸蘭瑞肽注射用粉針（Somatuline Powder for Injection）給予藥品行政保護，2007年8月31日美國FDA批準蘭瑞肽儲庫型控釋注射劑（商品名：Somatuline Depot）作為新分子實體（New Molecular Entity，NME）上市。

1 制備技術創新產品

1.1 納米技術產品

1.1.1 載基因納米粒注射劑 

12月13日，菲律賓食品與藥品管理局（BFAD）批準伊佩尤斯生物技術（Epeius Biotechnologies）公司的專利載突變細胞周期控制基因（即抗癌基因）納米粒注射劑（商品名：Rexin-G）上市，該品靜脈輸注可安全有效地進行腫瘤靶向給藥以治療各種頑固的癌癥。Rexin-G對包括靶向生物劑在內的其它藥品治療失敗的病例具有極高的療效。而且， Rexin-G臨床案例證明其安全性，實際相當于消除了常規化療毒性，因而提高了患者的生活質量。本品是全世界范圍內首個獲準上市的載基因納米粒藥品（2003年美國FDA批準其為治療胰腺癌的罕用藥物），是對人體實際有效的靶向基因釋藥系統。

每一Rexin-G納米粒僅100 nm大小，盡管其外形小，但內部結構十分復雜。包裹外層、基質、殼體、多種酶和基因物質等成分組成的納米粒，可釋放致命的殺傷部件。此殺傷部件是專門殺滅腫瘤的基因，可選擇性殺死癌細胞并阻斷其相關的血供而不損傷正常細胞和健康組織。因而減少腫瘤對人體的危害，延長存活期并改善患者的生活質量。

1.1.2 紫杉醇納米釋藥系統 

達博制藥（Dabur Pharma）公司在印度上市了紫杉醇納米釋藥系統（商品名：Nanoxel），用于治療癌癥。紫杉醇納米級釋藥系統是印度上市的此類新劑型的第一個。本品是不含表面活性劑cremophor的水溶液制劑，明顯降低不良反應，可安全地治療晚期乳腺癌、非小細胞性肺癌和卵巢癌。

由于紫杉醇水溶性差，普通注射劑常采用cremophor為表面活性劑增加溶解度，后者有威脅生命的不良反應。

1.1.3 納米結晶銀乳膏

銀抗感染有悠久的歷史。數十年前，醫生就曾用銀箔包裹大傷口以防止感染和促進傷口痊愈。青霉素的問世以及隨后其它抗生素藥物的不斷上市，人們就很少使用銀來抗菌。但隨著抗生素耐藥性的問題越來越嚴重，研究人員開始重新關注銀的抗菌特性。銀離子可以多種途徑快速殺滅微生物，例如阻滯細胞的呼吸途徑、干擾微生物電子轉運系統的成分、與DNA結合和抑制DNA復制。

努科利斯特制藥（Nucryst Pharmaceuticals）公司采用其納米結晶銀專利技術開發了納米結晶銀外用乳膏（商品名：NPI 32101），可作為廣譜抗菌屏障。

NPI 32101乳膏代表了該公司納米結晶銀專利技術的新成果。體外研究顯示，本品可作為對包括綠膿桿菌、金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）在內的細菌形成廣譜抗菌屏障。對600多例成人和兒童臨床研究也顯示其具有很強的安全防護作用。

1.2 新穎佐劑

1.2.1 宮頸癌疫苗

葛蘭素史克公司的癌癥疫苗Cervarix用于防治10～45歲女性人乳頭瘤病毒引起的宮頸癌和癌癥前期的損傷。Cervarix以稱為AS04新穎的專利佐劑系統（設計增強免疫反應和延長防護的持續時間）制成制劑。已報道的數據顯示，此佐劑制劑較單獨使用氫氧化鋁佐劑的疫苗，其免疫反應更強，持續作用時間更長。

Cervarix在澳大利亞獲準上市是防治宮頸癌歷程上的一個重要里程碑，因其是適用于世界各地26歲以上婦女的首個宮頸癌疫苗。此疫苗預示著在預防宮頸癌上的重大科學突破，顯示葛蘭素史克公司已跨入新穎疫苗研發的行列。此疫苗將成為驅動葛蘭素史克公司“未來發展”的動力。

據預測，該疫苗上市后有可能成為年銷售額達10億美元的暢銷藥品。

1.3 泡沫釋藥技術產品

1.3.1 丙酸氯倍他索泡沫劑 

斯蒂菲爾公司（Stiefel Laboratories）的0.05％丙酸氯倍他索泡沫劑（商品名：Olux-E）已上市，可用于治療≥12歲患者用皮質激素類藥物治療有效的炎癥和瘙癢、銀屑病和濕疹。包裝規格：50 g/罐，100 g/罐。

在臨床研究中顯示本品緩解銀屑病和濕疹引起的癥狀安全有效。患者認為Olux-E使用方便，使用后快速滲透起效，皮膚外表不留殘留物，無軟膏和乳膏的油膩感。因而，患者喜歡使用泡沫劑勝過凝膠、乳膏、軟膏或洗劑。

本品使用含有潤濕功能且無刺激的載體，不僅適用于治療銀屑病，也適合治療濕疹。

2 給藥途徑創新產品

2.1 阿扎胞苷靜脈注射液

法米昂（Pharmion）公司的阿扎胞苷注射液（商品名：Vidaza），增加了靜脈注射給藥途徑。

阿扎胞苷靜脈注射給藥的劑量與先前批準的皮下給藥相同：每4 wk用藥7 d，75 mg/ (m2·d)。輸注時間為10～40 min

2.2 雌二醇透皮噴霧劑

維福斯（VIVUS）公司的雌二醇定量透皮噴霧劑（商品名：EvaMist），用于治療絕經后婦女中度至嚴重的血管舒縮癥狀。本品是美國FDA批準的首個雌二醇透皮噴霧劑。這種獲美國專利的透皮噴霧劑由雌二醇、揮發性溶媒乙醇（溶解藥物）和水楊酸乙基己酯（octisalate，一種在一些防曬用品中常用的皮膚滲透促進劑）組成。劑量規格：雌二醇1.53 mg/(90 μL·噴)。

美國FDA批準EvaMist表明維福斯公司發展史上的一個重要里程碑：從產品構思至獲準上市不到3年。據預測，本品2008年第一季度在美國上市后年銷售峰值將達1.25億美元。

本品為釋放天然雌二醇的定量噴霧劑，每日應于固定的時間使用，噴于清潔、干燥和未破損的前臂至肘和手腕間的皮膚上。按一日1次的給藥方案，藥物被吸收進入血流可持續作用24 h。噴霧后在45 sec內干燥形成“看不見的貼片”，但在皮膚上不留痕跡和殘留物。臨床研究顯示，噴霧45 sec后再搓擦和清洗不能去除已噴霧的用藥劑量。此種透皮噴霧劑給藥劑量較口服片低得多，且對皮膚的刺激性較透皮貼片小。本品的生產成本小，故價格低。

2.3 鹽酸利多卡因一水物粉末透皮噴射注射劑

阿內西法（Anesiva）公司的鹽酸利多卡因一水物粉末透皮噴射注射劑（商品名：Zingo）提供了快速局部用鎮痛的藥品，減少3～18歲兒童靜脈注射進針或抽血時的刺痛。本品是操作容易、使用簡單的無針頭釋藥系統，含無菌利多卡因粉末0.5 mg。它起效快，給藥后1～3 min即可進行其它治療藥物的靜脈滴注或靜脈注射。

抽血和靜脈插管最易造成住院兒童疼痛。盡管醫療準則推薦在靜脈插管前可采用局麻，但是局麻需要20 min以上的起效時間，難以跟上醫院快速的工作節奏。美國FDA批準本品上市，為醫護人員提供了安全有效地處理兒童疼痛的新方法。

2.4 卡巴拉汀透皮控釋貼片

諾華公司在全世界范圍上市的首個一日1次的卡巴拉汀（rivastigmine）透皮控釋貼片（商品名：Exelon Patch），可代替口服膠囊，它通過皮膚給藥治療輕至中度早老性癡呆和輕至中度帕金森病患者的癡呆癥狀。

Exelon Patch可維持穩定的血藥濃度，改善耐受性和愿接受治療的患者比例較卡巴拉汀膠囊高。使用時，貼于背部、胸部或上臂，通過皮膚可平穩、持續釋藥24 d。使用透皮貼片可明顯降低膽堿酯酶抑制劑類藥物常見的胃腸道不良反應。據報道，其惡心和嘔吐不良反應發生率是卡巴拉汀膠囊的1/3。

2.5 羅替高停透皮控釋貼片

許瓦茲制藥（Schwarz Pharma）公司的多巴胺激動劑羅替高停（rotigotine）透皮控釋貼片（商品名：Neupro），用于治療各階段的帕金森病。劑量規格：2 mg/24 h， 4 mg/24 h， 6 mg/24 h， 8 mg/24 h。本品可用于治療早期特發性帕金森病的癥候和癥狀，或與左旋多巴聯合用藥治療各階段（甚至晚期）帕金森病。

羅替高停透皮貼片一日1次用藥可24 h很好地控制患者的癥狀：不僅白天可控制癥狀，而且夜間也同樣如此。對2 000多例早期或晚期帕金森病患者進行的多國20項臨床研究顯示羅替高停透皮貼片安全有效。研究還表明，用藥后受體作用明顯，藥物代謝快，與其它藥物相互作用小。

3 給藥方案創新產品

3.1 一年1次的唑來膦酸輸液

首個和迄今唯一治療絕經后骨質疏松婦女一年1次的唑來膦酸輸液（商品名：Reclast；Aclasta），為治療絕經后骨質疏松女性患者提供了治療新途徑。劑量規格：唑來膦酸5 mg/100 mL 。

與每日、每周和每月口服的雙膦酸鹽不同，諾華制藥公司的唑來膦酸輸液一年只需1次15 min靜脈滴注。這意味著抗骨質疏松治療的方式可變得極為簡單。

3.2 整年連續服藥的小劑量復方避孕片

惠氏制藥公司的復方左炔諾孕酮/炔雌醇90 μg/20 μg片（商品名：Lybrel），用于口服避孕。本品是首個和迄今唯一365 d服藥（無服用安慰劑間隔）的小劑量避孕藥品。

Lybrel旨在用于希望避孕或希望暫停月經的婦女。本品提供穩定的小劑量激素，使婦女在服藥期間可無月經周期。在臨床研究中（尤其在最初3～6個月），使用本品的大多數人會發生突破性出血和點滴出血。根據有關研究和分析，Lybre停藥后既不延緩生育力也不影響月經的恢復。

全球對2 457例婦女的臨床研究顯示了Lybrel的有效性，本品的避孕效果可與美國FDA已批準的其它口服避孕藥品相媲美。

4 包裝創新產品

4.1 頭孢替坦葡萄糖輸液

比-布朗醫藥公司（B. Braun Medical Inc）上市了采用杜普雷克斯釋藥系統（DUPLEX Drug Delivery System）的頭孢替坦葡萄糖輸液，以獨特的設計保證釋放準確劑量并可在室溫儲存抗生素輸液的杜普雷克斯釋藥系統是美國目前唯一可現用的頭孢替坦靜脈釋藥系統。

頭孢替坦是重要的抗生素產品，采用杜普雷克斯釋藥系統可減輕藥師和護士的工作負擔，避免用藥錯誤，有助于醫院減少用工費用，并能提高患者用藥的安全性。

杜普雷克斯釋藥系統系一確保無菌和劑量準確的密閉系統。它是預填充、無膠乳、無聚氯乙烯/鄰苯二甲酸二(2-乙基已基)酯（PVC/DEHP）的雙室靜脈輸液袋，兩室分別填充準確劑量的藥物和稀釋劑。本品不附有瓶子或啟動裝置，不可能釋出無藥的稀釋劑。啟用后可室溫儲存長達12 d，不需進行溶化過程。

4.2 醋酸普蘭林肽筆型注射劑 

阿米林制藥（Amylin Pharmaceuticals）公司的醋酸普蘭林肽預填充筆型注射劑（商品名：SymlinPen 60，SymlinPen 120），用于進餐時的血糖控制。本品向患者提供了方便和準確劑量的用藥器具。采用胰島素控制血糖的糖尿病患者，添加醋酸普蘭林肽可增強對血糖的控制。

4.3 單劑過氧苯甲酰微型海綿

皮膚醫藥（SkinMedica）公司上市了單劑過氧苯甲酰微型海綿（商品名：NeoBenz Micro SD）釋藥系統，用于治療輕至中度尋常痤瘡。這是首次上市的新穎的單劑皮膚科處方藥品，使用方便，可有效治療痤瘡，改善患者的順應性。本品有兩種規格：3.5%和5.5%。

NeoBenz Micro SD采用微型海綿技術制成，對皮膚刺激性小，其包裝使攜帶方便。使用時，患者只要擠壓外殼擠出單劑至蓋墊上后即可使用，可避免藥物直接接觸手和臉部正常皮膚。眾所周知，過氧苯甲酰會漂白有色織物，故此新穎的給藥器具對保護著裝特別有意義。過氧苯甲酰包在微型海綿內，可一整天緩慢地將藥物釋至皮膚。此種控釋作用可減少藥物對皮膚的刺激而對痤瘡作用大，有助于防止形成新的丘疹。

在一對48例多中心隨機臨床研究中，治療4 wk后NeoBenz Micro SD 顯示總體、炎癥和非炎癥損傷記分較原基礎值在統計學上可顯著減少（分別為－30％，－40％，－22％，P均<0.05），繼續使用12 wk可顯著改善癥狀。

4.4 生長激素新電子注射器

默克公司的生長激素（rDNA源）新穎釋藥系統（商品名：Easypod），用于治療生長激素缺乏癥。Easypod是此治療領域中第一個使用電子注射的產品，其設計使患者和保健護理人員可容易使用，給藥方便可靠。操作本品僅用3個簡單的按鍵（指令按上針頭、注射和拔去針頭）即可對兒童和成人進行皮下注射，使注射時的不適和疼痛感減至最小程度。此注射器可預設劑量大小，以減少可能的劑量誤算。患者不需每日調節劑量，給藥后可確定已注射的劑量，給予患者及其護理人員治療的信心。本注射器還可記錄已使用過的藥物劑量，使醫生可監測患者對治療的順應性。

Easypod設計充分為患者著想，器具具有符合人類工程學要求的雅致外形，大小如同果汁小盒。Easypod獲得2007年醫藥設計杰出獎金獎，此次評獎是德國總理批準的醫藥技術委員會發展計劃內容之一。

5 展望

展望2008年，藥物制劑將在以下幾方面持續發展：

口服控釋制劑發展的方向是一日1次和根據時辰動力學（chronopharmacokinetics）原理定時定量釋出有效治療劑量藥物的擇時釋藥。口服復方制劑發展的趨勢是一片片劑可同時治療兩種不同癥狀、雙重抑制作用聯合用藥，糖尿病藥、心血管藥、中樞神經系統和感冒藥復方制劑系列化，個性化給藥和減少藥物不良反應的小劑量復方制劑。

透皮釋放肽類、蛋白質和其它大分子藥物將迎來嚴峻挑戰。為了促進此類藥物透皮吸收，研究人員開發了多種主動透皮釋藥技術：如熱輔助控釋（controlled heat-assisted drug delivery，CHADD）、超聲和以速度為基礎的噴射給藥等。被動透皮釋藥在結晶儲庫技術（crystal reservoir technology）、凝膠基質粘附系統（gel matrix adhesive system）、納米技術應用、微球載體和噴霧透皮釋藥等技術上將有較大的發展，促進透皮釋藥新產品不斷上市。

納米技術正在不斷發展不斷收獲：目前已上市采用納米技術生產的藥品有38個，銷售額達68億美元。其中，藥物納米結晶（NanoCrystal）制劑有6種10個商品，造影劑2種幾十個規格商品，值得關注。隨著技術的發展，療效高、毒性小、使用方便的產業化藥物納米結晶新品將不斷推上市場。

治療性疫苗將向多種重大疾病吹響沖鋒號，除2007年已獲準上市的宮頸癌疫苗和腦癌疫苗外，其它多種類型的腫瘤疫苗可望在2008年推上市場，研究人員還正在開發血管緊張素疫苗以治療高血壓等。疫苗新劑型的開發方向為無針注射、透皮貼片和鼻腔噴霧劑等。

(收稿日期：2008-01-03)