口腔速崩片的研究進展

中圖分類號：R943 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)02-0085-04

口腔速崩片（rapidly disintegrating oral tablets，RDT）簡稱口崩片，是近年來國內外市場上出現的一種新型口服速釋固體制劑，服用時不需用水或用少量水就能在口腔內迅速崩解，僅幾個吞咽動作即可完成服藥過程。口腔速崩片目前已成為藥劑領域中的研究熱點之一，本文參考國內外文獻就口腔速崩片的研制狀況、特點、制備工藝、輔料選擇、口感問題及評價指標等方面進行綜述。

1 口崩片的研制狀況

《世界藥物研究開發信息數據庫》收載的口腔崩解片項目共55項（2007年 1月），目前已經成功上市的品種有29個，26種藥品（法莫替丁、硫酸莨菪堿、Tramadol 各有2個使用不同技術制得的產品）。雖然口腔速崩片從其雛形“速溶片”發展至今不過短短八九年時間，但在歐美國家已頗具規模。統計資料顯示，1998年西方國家的口崩片銷售額合計為1.8億美元，2000年已上升至3.8億美元，2003年為4.5億美元，2006年上升幅度更大，發展勢頭令人驚訝。由此證明，口腔速崩片在發達國家醫藥市場上有強大的生命力。

國內類似產品開發也比較快，多半產品有相應的開發項目，只是所用技術可能有所不同。全球第一個在口腔內快速崩解的質子泵抑制劑——蘭素拉唑口崩片(普托平)，2007年3月開始在我國上市，這將為我國有吞咽困難等服藥困難的消化性潰瘍、返流性食管炎等相關疾病的患者提供良好的治療手段。

歸納已經上市和正在開發的口腔崩解片產品狀況，可見該劑型產品適應證范圍頗為廣泛，攜帶、服用方便也是促使開發此類藥品的動因［1］。口崩片要求崩解迅速且口感好，一般適用于劑量較小的藥物。

2 口崩片的特點

2.1 起效快 

口崩片由于崩解速度快，藥物表面積增大使得藥物的溶出速度也隨之加快，能夠很快吸收、起效。Ishikawa等［2］在研究撲熱息痛口崩片的生物利用度時發現，雖然口崩片Cmax和AUC與普通片無差異，但具有較小的tmax。Markowitz等［3］在比較奧氮平口崩片時發現，雖然藥代動力學參數與普通片無統計學差異，但兩種方式(舌下含服及常規服用)服用口崩片都比服用普通片更早地達到可檢測濃度。

2.2 服用方便

口崩片在口腔內不需用水即能崩解，為患者提供了一種新的藥物服用方式，從而方便特殊人群如老人、嬰幼兒、吞咽困難者或特殊情況下患者服用，可以極大提高患者的順應性，有利于有效治療。將鹽酸可樂定口崩片給予8例兒童在麻醉前服用，結果所有的患兒均樂意接受此片劑［4］。精神病患者服用普通片劑十分困難，國外用奧氮平口崩片治療精神分裂癥，發現服用口崩片不但方便急性發作時使用，而且還減輕了護士的負擔［5］。

3 口崩片的制備工藝

固體速釋制劑的制備工藝主要有冷凍干燥法、固態溶液技術、噴霧干燥法、直接壓片法、濕法制粒壓片法等工藝。

其中，前三種工藝雖然能夠制得高質量的口崩片，但卻因工藝復雜，成本較高，不適合工業化生產。制備口崩片最常用的是直接壓片法和濕法制粒壓片法，工藝簡單，不需特殊的生產設備。

3.1 直接壓片法

直接壓片法是泛指有效成分和適宜輔料（包括稀釋劑、崩解劑和潤滑劑）的混合物不需經過濕顆粒或干顆粒處理過程直接加壓而成。直接壓片法最大的優點就是成本低，但直接壓片法受輔料的流動性、可壓性等影響較大，對輔料的要求較高［6］。

3.2 濕法制粒壓片法

濕法制粒壓片適用于那些可壓性或流動性差而不能直接壓片的藥物，選用合適的輔料制粒再進行壓片。Bi等［7］以微晶纖維素/低取代羥丙基纖維素(4∶1)制粒后壓片，結果發現，以擠出滾圓制粒法制粒后壓制的片劑可在短時間內崩解成顆粒狀態，但以搖擺式制粒機制得的顆粒壓成的片劑崩解時間卻較長，因此制粒方式對崩解時間影響很大。楊森公司將環糊精溶液噴霧涂布至造粒狀態的糖類上，然后將干燥所得的顆粒直接壓片，得到崩解迅速、硬度適中的口崩片［8］。國內已有采用濕法制粒工藝制備的鹽酸氨溴索、刺五加腦靈、阿司匹林等口崩片，其崩解性能良好。濕法制粒壓片工藝是目前國內最常用的壓片方式。

4 口崩片的輔料選擇

口崩片較多采用高效崩解劑，利用崩解劑的毛細管作用或溶脹性質使片劑迅速崩解。常用的崩解劑有微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、交聯羧甲基淀粉鈉和處理瓊脂等。

4.1 微晶纖維素(MCC)

MCC是目前速釋制劑應用最廣的一種輔料，它具有海綿狀多孔管狀結構。受壓時多孔結構因雜亂無章而呈線性排列，再加上塑性變形及毛細管作用，水分極易滲入片內破壞微晶之間的結合力，促使片劑崩解。MCC可壓性好，且兼有黏合、助流等作用，適用于直接壓片，但溶脹性較差，通常不能單獨作為崩解劑使用，常與溶脹性能強的輔料如低取代羥丙基纖維素聯合使用［9］。

4.2 低取代羥丙基纖維素(L-HPC)

L-HPC有較強的親水性、膨脹性、吸濕性，遇水溶脹而不溶解，而且顆粒表面有明顯的風化巖狀結構，凹凸不平，使其與藥物和其他輔料微粒間有較大的鑲嵌作用，能提高片劑黏度和光潔度；同時具有較大的表面積和孔隙率，可壓性強，易成形，壓制片外觀整潔美觀，硬度大而又崩解迅速，溶出速率高，是優良的崩解劑和黏合劑［10］。MCC和L-HPC聯合使用時的混合比例是影響崩解時間和硬度的關鍵因素，實驗證明MCC/L-HPC在8∶2～9∶1之間時崩解時間最短。

4.3 交聯羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)

交聯CMC-Na最重要的崩解機理是孔隙率和強溶脹性，尤其是溶脹性。少量的微粉化疏水性藥物分散在其中，既可避免藥物粉末重新聚積，又能增大潤濕表面。所以，高濃度的CMC-Na對疏水性藥物能起到潤濕和分散作用， 明顯改善藥物的溶出。Fererro C等［11］研究了CMC-Na在直接壓片中的崩解效率，其含量為5%~10%，壓片壓力為250~280 MPa時，崩解時間最短，僅為十幾秒。金一等［12］用CMC-Na作崩解劑，以尼可地爾為模型藥制備口崩片，CMC-Na用量為1%~4%時，在合適的壓力下壓片硬度為6 kg，崩解時間為20 sec左右。

4.4 交聯聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)

交聯PVPP具有很高的毛細管活性和水合能力，能迅速將水吸收到片劑中，當內部壓力即溶脹力超過藥片的強度，藥片便發生崩解。Shu等［13］使用甘露醇和PVPP的物理混合物制備的口崩片，硬度為4.9 kg時，崩解時間為33 sec。

4.5 交聯羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)

交聯CMS-Na具有良好的吸水性和吸水膨脹性，充分膨脹后體積可增大200~300倍，具有良好的可壓性，可改善片劑的成形性，增強片劑的硬度而不影響其崩解性。

交聯CMC-Na、CMS-Na和PVPP由于崩解性能優良，被稱為超級崩解劑。空隙率和強溶脹性是這類崩解劑最重要的崩解機理，它們都具有纖維狀結構，即使在含量很低時，也可發生毛細管作用，促使片劑崩解。

4.6 處理瓊脂(TAG)

Ito［14］等研究發現，常溫下瓊脂吸水膨脹，再干燥處理，水分從瓊脂中蒸發，形成一種多孔顆粒，遇水后水分能快速滲透，加快崩解，但是當片劑的壓力較大時孔徑便縮小，會造成水滲透性減小。 

5 口崩片的質量評價

國家藥品審評中心對口崩片的主要技術指標要求如下：在口腔內迅速崩解，無沙礫感，口感良好，容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性；建立合適的崩解時限測定方法和限度；對難溶性藥物應建立合適的溶出度測定方法和限度。口崩片的評價主要有崩解時間和溶出度（對難溶性藥物）檢查，由于口崩片在口中直接崩解，口感也是其質量評價的重要指標，另外還有潤濕時間、硬度和脆碎度等指標。溶出度檢查所用儀器、方法與普通片劑一致，但崩解時間的測定目前尚無統一的方法。

5.1 崩解時間的測定

口崩片與普通片劑主要的質量控制指標區別為崩解時限。國外對口崩片崩解時間的要求一般在15 sec，我國要求應在1 min內完全崩解，并能通過60~710 μm的篩網。作為一種新劑型，美國藥典和歐洲藥典均未明確規定口崩片的崩解實驗方法，國內外報道的崩解時限測定方法很多，但到目前為止還沒有一個方法被大多數人公認。國外采用質地分析器法、攝像法、旋轉桿法等方法測得的口崩片崩解時間，與在志愿者口腔中的崩解時間有良好的相關性［15］。Hisakadzu等［16］和Srikonda等［17］報道了JP藥典溶出度改良法，但粒度的控制過于寬松，姚方耀等［18］將不銹鋼篩網由10目換成30目，并且將崩解籃設計為只能底面進水的形式，能夠較為準確、真實地測定口崩片的崩解性能和砂礫感，適用于片重較大或者含有包衣顆粒的口崩片。姚方耀等還采用滴定管液滴法測定崩解時間，具有較好的重現性和體內外崩解時間相關性，而且砂礫感(粒度)控制準確，適用于片重較小、直徑較小的口崩片。

5.2 口感

口感問題對于口崩片來說至關重要，主要影響因素是苦味和沙礫感。其測定沒有客觀標準，主要依靠志愿者的主觀感覺。加入大量的矯味劑、芳香劑雖有一定的遮苦作用，但對在口腔內大量分散的口崩片來說不足以解決問題。Ishikawa等［19］將哌侖西平與Eudragit E-100混合后制成顆粒，然后以MCC/L-HPC為填充劑，以直接壓片法制成口崩片，在口腔內30 sec即可完全崩解，達到了掩蓋苦味的目的。葉兵等［20］將銀杏葉提取物先用明膠包裹，再加入甘露醇、阿司帕坦等矯味劑及崩解劑等研制銀杏葉口腔崩解片，基本掩蓋了銀杏葉提取物的苦味。為改善口崩片的沙礫感，可使用粒徑較小或易溶于水的輔料。Ishikawa等［2］使用極小粒徑的微晶纖維素PH-M系列(7~32 μm)，改善了片劑的沙礫感。因為當粒子的粒徑<15 μm時，一般在口腔內感覺不到。而Koizumi等［21］采用甘露醇作填充劑，并與樟腦混和后，用直接壓片法制片，然后加熱使樟腦通過升華作用從片劑內部逸出，得到孔隙率高、在口腔內唾液中15 sec內完全溶解成分子態的制劑，從而克服了口腔中的沙礫感。

5.3 潤濕時間的測定

口腔崩解片的潤濕與崩解之間存在良好的線性相關，可以認為潤濕是崩解過程中重要的一步。對于潤濕時間的測定，林文輝等［22］和吳奕生［23］采用的方法是在培養皿中鋪一層脫脂棉，用水將其浸濕，并在整個實驗過程中始終使其保持充分浸濕狀態；用鋼絲篩網制成一圓形小筐，片劑放人筐中央，將筐置于脫脂棉上，記錄口崩片表面完全潤濕的時間。

5.4 硬度和脆碎度

口崩片的硬度不同對崩解時間有著不同的影響。為了有利于快速崩解，口崩片常采用凍干或較小的壓力壓片，片劑硬度較小，脆碎度較大，常不符合有關片劑脆碎度的要求。改進包裝可以改善這些缺點，如采用鋁箔薄膜包裹，防止水分和振蕩對其的破壞作用。另外，為改善口腔崩解片的硬度和脆碎度，在輔料方面也作了一些有益的探索。Abdelbary等［24］為克服速崩片的低物理抗張強度和高脆性，使用了一種親水性蠟質黏合劑(PEG-6-stearate)。該黏合劑不僅可增強片劑的物理抗性，而且隨著它在口腔中的融化和不留殘渣地快速溶解而有助于片劑的崩解。該輔料可用于濕顆粒法或熔融制粒法制備顆粒，所得片劑的硬度和脆碎度均有顯著改進。將熔點為93 ~95 ℃的木糖醇以粉末形式加入輔料中直接壓片，再將所得片劑在93 ℃左右加熱15 min，結果發現隨木糖醇含量的增大，口崩片的硬度也隨之增大［25］。

6 結語

口腔速崩片服用方便、起效快等獨特的優點為患者提供了很大的便利，是一個具有發展前景的新劑型，正成為國內外研究的熱點。

參考文獻

1 許關煜．口腔崩解片， 服藥變方便［J］．中國處方藥，2007，3(60)：65-66.

2 Ishikawa T， Koizumi N， Mukai B， et al. Pharmacokinetics of acetaminophen from rapidly disintegrating compressed tablet prepared using microcrystalline cellulose (PH-M-06) and spherical sugar granules［J］. Chem Pharm Bull(Tokyo)， 2001， 49(2)：230-232.

3 Markowitz J， Devane L， Malcolm R， et al. Pharmacokinetics of olanzapine after single-dose oral administration of standard tablet versus normal and sublingual administration of an orally disintegrating tablet in normal volunteers［J］. J Clin Pharmacol， 2006， 46(2)：164-171.

4 Loder E， Brandes J， Siberstein S， et al. Preference comparison orizatriptan ODT 10 mg and suma triptan 50 mg tablet in migraine［J］. Headache， 2001， 41(8)：745.

5 Kinon B， Hill A， Liu H， et al. Olanzapine orally disintegrating tablet in the treatment of acutely ill noncompliant patients with schizophreni［J］. Int J Neuropsychopharmacol， 2003， 6(2)：97-102.

6 劉梅，崔光華．口腔速釋片的進展及前景［J］．中國藥學雜志，2001，36(9)：580-583.

7 Bi YX，Sunada H， Yonezawa Y， et al. Preparation and evalution of a compressed tablet rapidly disintegrating in the oral cavity［J］. Chem Pharm Bull，1996，44 (11)：2121.

8 Suzuki E， Zhu NL， Hilonaka K. Rapidly disintegrating tablet in oral cavity and method for producing the same［P］. Japanese Patent，255796， 2002-09-11.

9 鄭俊民．藥用高分子材料學［M］．北京：中國醫藥科技出版社，2000，91-93.

10 方曉玲，楊敏，穆尼拉，等．幾種新型輔料在速釋片劑中的應用［J］．中國醫藥工業雜志，2003，31(6)：257-259.

11 Fererro C，Muniz N，Velasco V，et al. Disintegrating efficiency of croscamellose sodium in direct compression formulation［J］. Int J Pharm，1997，147(1)：11-21.

12 金一，大雄英樹，汪成發，等．尼可地爾口腔速溶片的研究［J］．藥學學報，2001，36(7)：535.

13 Shu T， Suzuki H， Hironaka K， et al. Studies of rapidly disintegrating tablets in the oral cavity using co-ground mixtures of mannitol with crospovidone［J］. Chem Pharm Bull(Tokyo)， 2002， 50(2)：193.

14 Ito A，Sugihara M. Development of oral dosage form for elderly patients:use of agar as base of rapidly disintegrating oral tablets［J］. Chem Pham Bull， 1996， 44 (11)：2132.

15 翟光喜，王海剛，凌沛學，等．口腔崩解片質量評價與臨床應用研究進展［J］．中國新藥雜志，2007，16 (12)：926-929.

16 Hisakadzu S， Yunxia B. Preparation， evaluation and optimization of rapidly disintegrating tablets［J］. Powder Technolo， 2002， 122(3)：188-198.

17 Srikondav S， Janakir N， Josephan. Recent technology advances in oral drug delivery［J］. Pharm Sci Technolo Today， 2000， 3 (4)： 138-145.

18 姚方耀，劉歡，劉衡，等．口腔崩解片體外崩解評價方法探討［J］．中國藥學雜志，2007，42(4)：276-279.

19 Ishikawa T， Watanabe Y， Utoguchi N， et al. Preparation and evaluation of tablets rapidly disintegrating in saliva containing bitter-taste-masked granules by the compression method ［J］. Chem Pharm Bull (Tokyo)， 1999， 47 (10)：1451.

20 葉兵，劉忠榮，及元喬，等．銀杏葉口腔崩解片的研制及質量［J］．天然產物研究與開發，2003，15(4)：326.

21 Koizumi K， Yamada M，Kikuta J. New method of preparing high-porosity rapidly saliva soluble compressed tablets using mannitol with camphor， a subliming material［J］. Int J Pharm， 2002， 152(11)：127-136.

22 林文輝，崔福德，雷永，等．速崩鈣片劑的研究［J］．沈陽藥科大學學報，2001，18(3)：177-180.

23 吳奕生．口腔速崩片的制備［J］．海峽藥學，2004，16(5)：22-24.

24 Abdelbary G， Prinderre P， Eouani C， et al. The preparation of orally disintegrating tahlets using a hydrophilic waxy binder［J］. Int J Pharm， 2004， 278(2)：423-433.

25 Yoshio K，Masazumi K， Shuichi A， et al. Evaluation of rapidly disintegrating tablets manufactured by phase transition of sugar alcnhnls［J］. J Control Release， 2005，105 (1/2)：16-25.

(收稿日期：2007-10-11)