藥品生產(chǎn)ＯＯＳ調(diào)查

摘 要 目的：對(duì)藥品生產(chǎn)過程中的OOS結(jié)果如何調(diào)查進(jìn)行分析。方法：結(jié)合美國藥品OOS結(jié)果調(diào)查的行業(yè)指南，探討在藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)出現(xiàn)OOS結(jié)果時(shí)進(jìn)行調(diào)查的方法。結(jié)果與結(jié)論：在藥品生產(chǎn)過程中，進(jìn)行科學(xué)、及時(shí)、有效的OOS結(jié)果調(diào)查是保證藥品質(zhì)量的重要工作。

關(guān)鍵詞 藥品生產(chǎn) OOS cGMP

中圖分類號(hào)：R97 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533(2008)02-0056-03

OOS（out-of-specification）是指超出藥品申請(qǐng)和審批文件、DMF文件（藥物主文件）、藥典以及企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的所有檢驗(yàn)結(jié)果，包括所有超出標(biāo)準(zhǔn)的中控過程檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。OOS的概念源于1993年發(fā)生在美國新澤西州的Barr判決。FDA在對(duì)Barr藥廠進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)其生產(chǎn)過程、清潔方法未經(jīng)驗(yàn)證，年度回顧不完整，沒有充分地進(jìn)行“錯(cuò)誤調(diào)查（failure investigation）”，并且再檢驗(yàn)評(píng)估不充分。對(duì)于“錯(cuò)誤調(diào)查”，法官Wolin在審判的過程中使用的“out-of-specification（OOS）”一詞，已成為藥品生產(chǎn)偏差分析的專業(yè)詞匯。對(duì)Barr的判決書中詳細(xì)闡述了逸出值、再取樣、再檢驗(yàn)、評(píng)估放行等OOS調(diào)查的各個(gè)方面，并最終確定OOS結(jié)果來源于三種基本情況——實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)操作錯(cuò)誤、非工藝或操作錯(cuò)誤、生產(chǎn)工藝相關(guān)錯(cuò)誤，為藥品生產(chǎn)企業(yè)規(guī)范地進(jìn)行OOS調(diào)查提供了基本框架。美國cGMP中規(guī)定，生產(chǎn)過程中一批物料、半成品或成品不符合標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，這些沒有得到合理解釋的偏差或物料不平衡都應(yīng)作徹底的調(diào)查，不管這批藥品是否已銷售。這種調(diào)查應(yīng)擴(kuò)展到該同一藥品的其他批號(hào)和與該不合格情況相關(guān)的其它藥品，調(diào)查應(yīng)當(dāng)是有規(guī)范的，包括做出相應(yīng)的記錄，有確切的結(jié)論和跟蹤調(diào)查。OOS調(diào)查作為對(duì)整個(gè)質(zhì)量保證體系的缺陷診斷，既是保證藥品質(zhì)量的可靠手段，又是質(zhì)量體系持續(xù)改進(jìn)的原動(dòng)力。

1 OOS的實(shí)驗(yàn)室調(diào)查

OOS調(diào)查應(yīng)有時(shí)效性，無論何時(shí)獲得OOS結(jié)果應(yīng)立即進(jìn)行調(diào)查，目的是及時(shí)確定OOS結(jié)果產(chǎn)生的原因。首先應(yīng)當(dāng)確定OOS結(jié)果是源于檢驗(yàn)過程，還是源于生產(chǎn)過程。確定OOS結(jié)果是否源于檢驗(yàn)過程的調(diào)查應(yīng)當(dāng)從評(píng)估初始實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性開始。

1.1 實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生OOS的原因分析

實(shí)驗(yàn)室產(chǎn)生OOS來源于以下幾個(gè)方面：

第一，檢驗(yàn)使用的儀器和器具不符合規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)或沒有經(jīng)過正確規(guī)范的校正；檢驗(yàn)活動(dòng)涉及的標(biāo)準(zhǔn)溶液、溶劑、試劑及其他溶液，不符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)或沒有經(jīng)過確認(rèn)。

第二，忽視了一些實(shí)驗(yàn)采用的分析方法有系統(tǒng)適應(yīng)性要求，或使用了不符合系統(tǒng)適應(yīng)性要求的系統(tǒng)。例如，在色譜系統(tǒng)中，在進(jìn)行色譜檢測(cè)期間間隔一段時(shí)間進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)溶液，以測(cè)定漂移、信噪比和重復(fù)性。如果標(biāo)準(zhǔn)品響應(yīng)值顯示該系統(tǒng)功能不正常，那么在該可疑的時(shí)間段內(nèi)收集的所有數(shù)據(jù)是不可靠的，也不應(yīng)被采用。

第三，檢驗(yàn)人員沒有進(jìn)行規(guī)范的留樣取樣，在實(shí)驗(yàn)操作時(shí)出現(xiàn)明顯失誤，如樣品溶液有潑灑或樣品量未完全轉(zhuǎn)移等；或當(dāng)出現(xiàn)OOS結(jié)果時(shí)，沒有及時(shí)進(jìn)行封樣、通報(bào)、記錄。

第四，檢驗(yàn)人員沒有經(jīng)過嚴(yán)格的培訓(xùn)或沒有經(jīng)過充分的培訓(xùn)。

1.2 實(shí)驗(yàn)室OOS調(diào)查的主要內(nèi)容

如果發(fā)現(xiàn)OOS，QC主管應(yīng)該客觀、及時(shí)和規(guī)范地進(jìn)行評(píng)估，具體的做法是：

與具體操作的檢驗(yàn)人員核對(duì)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)和方法，確認(rèn)檢驗(yàn)人員對(duì)分析標(biāo)準(zhǔn)、程序和具體操作的熟知熟練程度。

檢查檢驗(yàn)人員是否嚴(yán)格按照規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，如稱量是否準(zhǔn)確，天平是否異常；樣品制備處理過程是否正確（稀釋、萃取、回流水解、燃燒、蒸餾、灼燒、研磨等過程的避光、避熱、定量、振搖、防酸堿、反應(yīng)完全、顯色劑用量、濕度、防污染等）；分析用量（樣品、標(biāo)準(zhǔn)品）是否太多或太少而影響靈敏度、分辨率或線性；定量玻璃儀器是否準(zhǔn)確；所用的玻璃儀器、分析器具是否污染、泄漏，或需活化、恒重、干燥等前處理是否都已適當(dāng)。

分析得到的原始數(shù)據(jù)，包括色、光等圖譜，確定異常或可疑的信息。

確定從原始數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換到最終檢驗(yàn)結(jié)果的過程是科學(xué)的、規(guī)范的和準(zhǔn)確的。

確定在電腦或計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)處理時(shí)，系統(tǒng)有無未經(jīng)授權(quán)和驗(yàn)證的變更。

確認(rèn)控制環(huán)境的設(shè)施、實(shí)驗(yàn)儀器、器具的狀態(tài)、校正和操作情況。

確定使用了正確的標(biāo)準(zhǔn)品（液）、溶劑、試劑及其他溶液，即這些物質(zhì)的來源、儲(chǔ)存、放置和使用狀態(tài)符合規(guī)定條件，且這些溶液均符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

確定以方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)和歷史數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)評(píng)估檢驗(yàn)方法的執(zhí)行情況。

確定樣品規(guī)格與標(biāo)準(zhǔn)是否一致，樣品的取得、處理、分發(fā)是否無誤。對(duì)原留樣進(jìn)行重新檢驗(yàn)，當(dāng)確定是實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤時(shí)，第一次檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)作廢，再檢驗(yàn)結(jié)果將取代原來的檢驗(yàn)結(jié)果，但應(yīng)保留原來的原始記錄和書面分析，包括對(duì)偏差的討論、QC主管意見，并由相關(guān)人員簽名、填寫日期。

以上所有的實(shí)驗(yàn)室評(píng)估應(yīng)有完整的程序，形成記錄并妥善保存。

最后，如果最初的評(píng)估顯示在獲得OOS結(jié)果所進(jìn)行的分析過程沒有明顯錯(cuò)誤，同時(shí)在對(duì)留樣進(jìn)行再檢驗(yàn)時(shí)仍然不能確定實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤時(shí)，就必須進(jìn)行全范圍的OOS調(diào)查。

2 OOS的全范圍調(diào)查

所謂全范圍的OOS調(diào)查就是指按照確定的規(guī)程，對(duì)藥品生產(chǎn)的過程進(jìn)行檢查，以確定偏差產(chǎn)生的原因的系統(tǒng)性活動(dòng)。

2.1 全范圍OOS調(diào)查的限度

從藥品生產(chǎn)過程看，這個(gè)調(diào)查應(yīng)當(dāng)從藥品的設(shè)計(jì)開始，如處方設(shè)計(jì)、工藝設(shè)計(jì)、工藝流程設(shè)計(jì)等，物料包括原料、輔料、包裝材料等，生產(chǎn)質(zhì)量體系的審計(jì)，質(zhì)量控制包括運(yùn)輸、儲(chǔ)存、養(yǎng)護(hù)等，藥品生產(chǎn)的工藝過程、崗位操作，包括在生產(chǎn)過程中有關(guān)生產(chǎn)設(shè)備、設(shè)施等的維護(hù)、清潔。

從藥品本身的情況看，不僅應(yīng)調(diào)查OOS結(jié)果直接涉及的不合格批次，還要調(diào)查此OOS結(jié)果可能會(huì)影響到的該藥品的其他批次或其他藥品(不管這些藥品是否已經(jīng)出廠)。

2.2 全范圍OOS調(diào)查的內(nèi)容

調(diào)查人員應(yīng)該由質(zhì)量部門和所有相關(guān)部門，包括生產(chǎn)部門、工藝研發(fā)部門、物流部門和工程部門共同選派組成，在質(zhì)量管理部門統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)下進(jìn)行。調(diào)查方式有實(shí)地調(diào)查和文件（記錄）調(diào)查，但無論哪種調(diào)查方式都必須包括以下內(nèi)容：

物料所在部門必須將相關(guān)的物料、半成品或成品移到不合格產(chǎn)品區(qū)，標(biāo)識(shí)清楚，一直保存到最終處理。

如果OOS結(jié)果是非常關(guān)鍵的，如產(chǎn)品測(cè)試結(jié)果超出允許范圍之外，在找到產(chǎn)品不合格的原因并采取必要正確措施前，應(yīng)停止以后批號(hào)的正常生產(chǎn)。QA應(yīng)對(duì)相關(guān)批號(hào)的產(chǎn)品停止放行，直至調(diào)查結(jié)束。

生產(chǎn)部門開展具體調(diào)查時(shí)，原料記錄、生產(chǎn)批記錄等相關(guān)的記錄都必須由相關(guān)部門嚴(yán)格審核，應(yīng)召集相關(guān)的操作工調(diào)查生產(chǎn)過程中所有異常情況，對(duì)有關(guān)的設(shè)備、儀表和測(cè)試裝置及管線等進(jìn)行調(diào)查、檢查和重新校驗(yàn)，并進(jìn)行總結(jié)、評(píng)價(jià)和記錄。每一個(gè)相關(guān)部門都應(yīng)對(duì)調(diào)查回顧情況給出評(píng)語。

OOS相關(guān)產(chǎn)品的調(diào)查應(yīng)當(dāng)擴(kuò)展到其它批號(hào)的產(chǎn)品以發(fā)現(xiàn)它對(duì)其它批號(hào)可能產(chǎn)生的影響。若調(diào)查顯示是生產(chǎn)過程產(chǎn)生差錯(cuò)，生產(chǎn)部門應(yīng)根據(jù)調(diào)查所得情況填寫OOS調(diào)查記錄，并將OOS調(diào)查記錄遞交QA。

QA經(jīng)過分析研究后，對(duì)生產(chǎn)部門提出的改正措施和處理方案合理性做出評(píng)價(jià)并決定是否要做實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證該調(diào)查報(bào)告和調(diào)查報(bào)告中提出的改正措施。對(duì)有可能引起生產(chǎn)工藝過程或檢驗(yàn)操作程序等發(fā)生變化的糾正措施應(yīng)當(dāng)按變更控制進(jìn)行。執(zhí)行修正過的措施前，必須按文件管理中相關(guān)規(guī)定對(duì)有關(guān)的操作員工進(jìn)行培訓(xùn)以保證操作過程的準(zhǔn)確性和一致性。

以上形成的完整的偏差記錄文件應(yīng)該包括：確定進(jìn)行調(diào)查的原因或根據(jù)；確定可能產(chǎn)生問題的因素；確定產(chǎn)生問題確定因素和不確定因素；檢查這些問題以前是否發(fā)生過。

一旦確定偏差原因，調(diào)查可以結(jié)束，應(yīng)綜合考慮原檢驗(yàn)結(jié)果、重新檢驗(yàn)結(jié)果、產(chǎn)品的質(zhì)量趨勢(shì)、重新加工的檢驗(yàn)報(bào)告結(jié)果等，然后決定批產(chǎn)品和相關(guān)產(chǎn)品的處理，再針對(duì)發(fā)生OOS的原因，提出整改措施，并按規(guī)定的程序?qū)ζ髽I(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的文件進(jìn)行增補(bǔ)或修訂等。

3 OOS調(diào)查的關(guān)鍵問題研究

3.1 重新檢驗(yàn)

在OOS調(diào)查過程中涉及到原始供試品的重新檢驗(yàn)。用于重新檢驗(yàn)的樣品應(yīng)該是最初收集檢驗(yàn)的、出現(xiàn)OOS結(jié)果的樣品均質(zhì)物料的一部分。如果是液體，可以是液體成品的原始單位或液體成品的混合物。如果是固體，可以是檢驗(yàn)員制備的相同混合物的額外的稱量。重新檢驗(yàn)一般來說由另一檢驗(yàn)人員進(jìn)行，且重新檢驗(yàn)的人員應(yīng)該比原檢驗(yàn)人員學(xué)歷更高，資歷更深，經(jīng)驗(yàn)更豐富。

重新檢驗(yàn)的目的是調(diào)查OOS結(jié)果是否由檢驗(yàn)用儀器設(shè)備或系統(tǒng)故障、操作程序錯(cuò)誤或操作失誤等實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤造成的，而不是復(fù)核或?qū)Φ谝淮螜z驗(yàn)結(jié)果的糾正，也不能認(rèn)為重新檢驗(yàn)的結(jié)果就一定正確。在發(fā)現(xiàn)首次檢驗(yàn)結(jié)果不合格后，反復(fù)進(jìn)行重新檢驗(yàn)直到合格，而不及時(shí)進(jìn)行偏差分析，是違背質(zhì)量管理的一般法則和GMP管理要求的［1］。允許的重復(fù)檢驗(yàn)次數(shù)應(yīng)該在SOP中有規(guī)定，原則上只能重新檢驗(yàn)一次，檢驗(yàn)次數(shù)應(yīng)根據(jù)所用檢驗(yàn)方法的可靠性決定。在明確確定了實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤的情況下，重新檢驗(yàn)結(jié)果合格，這個(gè)結(jié)果將取代最初檢驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該保留最初結(jié)果并注明測(cè)定結(jié)果無效，在OOS調(diào)查記錄上記錄相關(guān)人員的簽名、注上日期，并應(yīng)包括對(duì)錯(cuò)誤的討論、QC主管的批示。若在重新檢驗(yàn)中確定沒有實(shí)驗(yàn)室錯(cuò)誤或統(tǒng)計(jì)錯(cuò)誤發(fā)生，推測(cè)樣品可能存在問題時(shí)，則應(yīng)啟動(dòng)樣品及取樣過程調(diào)查。

3.2 重新取樣

只有在對(duì)所有的實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估后，懷疑原來的樣品不能代表批產(chǎn)品，或者樣品在分析實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)用完或丟失，致使OOS調(diào)查無法繼續(xù)進(jìn)行的特殊情況下，才可以進(jìn)行該批產(chǎn)品的重新取樣。如果原來成分的分次取樣分析獲得的結(jié)果差異較大，在確定檢驗(yàn)操作沒有錯(cuò)誤的前提下，也可以考慮重新取樣。重新取樣是指對(duì)已出現(xiàn)不合格結(jié)果的樣品，按規(guī)定的取樣規(guī)程，從同一批號(hào)樣品中重新另取的第二組樣品，供重新檢驗(yàn)使用。重新取樣的目的應(yīng)當(dāng)是調(diào)查樣品可能存在的問題，如取樣過程樣品是否受到污染，樣品的混合、處理、分發(fā)是否錯(cuò)誤，取樣是否具有代表性等，重新取樣不是復(fù)核或?qū)Φ谝淮稳咏Y(jié)果的糾正。

重新取樣應(yīng)采用原來樣品所采用的同樣合格的、經(jīng)過驗(yàn)證的分析方法進(jìn)行檢驗(yàn)。重新取樣復(fù)驗(yàn)原則上只進(jìn)行一次。只有當(dāng)明確確定了樣品及取樣過程錯(cuò)誤的情況下，也就是有確切的證據(jù)說明最初檢驗(yàn)的樣品不具有代表性或檢驗(yàn)發(fā)生錯(cuò)誤時(shí)，若重新取樣復(fù)驗(yàn)結(jié)果合格，再檢驗(yàn)結(jié)果才能取代最初檢驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)該保留最初結(jié)果并注明測(cè)定結(jié)果無效，在OOS調(diào)查記錄上簽名、注明日期，并應(yīng)包括對(duì)錯(cuò)誤的討論、QA的結(jié)論。如果調(diào)查確定最初的取樣方法是錯(cuò)誤的，則由QC部門設(shè)計(jì)一個(gè)新的取樣方法，并經(jīng)過規(guī)定好的程序進(jìn)行審核、批準(zhǔn)并形成文件后，方可使用。

3.3 平均值

在處理和報(bào)告檢驗(yàn)結(jié)果時(shí)，平均值法是否適用，取決于檢驗(yàn)的藥品本身和檢驗(yàn)的目的。例如在旋光度測(cè)定時(shí)，往往測(cè)定幾個(gè)數(shù)據(jù)，然后取其平均值作為檢驗(yàn)結(jié)果報(bào)告。平均值法應(yīng)用的前提是樣品必須是均一的，樣品越具有均一性，得到的結(jié)果就越準(zhǔn)確。在微生物實(shí)驗(yàn)中，美國藥典允許取平均值，因?yàn)樯餀z驗(yàn)體系本身具有可變性，通過這一體系得到的數(shù)據(jù)往往波動(dòng)性較大，可以用均值來反映樣本的情況。

有些檢驗(yàn)需要一定的重復(fù)才可能得到結(jié)果。例如，HPLC就用同一制品重復(fù)連續(xù)進(jìn)樣得到的峰值的平均數(shù)作為檢驗(yàn)結(jié)果。值得注意的是，從一個(gè)批次中檢驗(yàn)不同部分的樣品，以確定其變化和一個(gè)均勻的樣品重復(fù)分析是完全不同的兩種情況。多次檢驗(yàn)取平均值的應(yīng)用，在SOP中要規(guī)定重復(fù)的次數(shù)。該SOP應(yīng)當(dāng)經(jīng)過審核、批準(zhǔn)，并應(yīng)包括分析結(jié)果之間差異的允許限度。如果差異超過限度，該檢驗(yàn)數(shù)據(jù)不得使用。

使用平均值法有隱藏個(gè)別的樣品檢驗(yàn)值的可能性時(shí)，則不宜用平均值法。因此一般應(yīng)該分別記錄所有分析的結(jié)果。如果驗(yàn)證后的分析方法認(rèn)為平均值可以代表實(shí)際的數(shù)據(jù)，則可以僅報(bào)告其平均值。有時(shí)需要報(bào)告檢驗(yàn)數(shù)據(jù)差異性的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，例如在分析膠囊裝量差異時(shí)，要根據(jù)各個(gè)單獨(dú)測(cè)定的數(shù)據(jù)，算出其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，此時(shí)不宜使用平均值法。

在OOS調(diào)查中，平均值可以加快調(diào)查，但會(huì)隱藏各個(gè)數(shù)據(jù)間的差異，導(dǎo)致調(diào)查得出錯(cuò)誤的結(jié)論。例如，一個(gè)含量標(biāo)準(zhǔn)范圍是90%～110%，檢驗(yàn)結(jié)果是89%，重新分析的結(jié)果為90%和91%，平均值90%，符合要求，可以通過檢驗(yàn)。但是，如果偏差結(jié)果是80%，重新分析結(jié)果為85%和105%，平均值為90%，這種情況和前一種情況相比，雖然其平均值一樣，但是實(shí)際情況的差異就很大。QC部門有責(zé)任評(píng)估所有原始檢驗(yàn)、重新檢驗(yàn)、重新取樣后檢驗(yàn)的數(shù)據(jù)，以決定是否判定產(chǎn)品和中間體合格。

3.4 逸出值

所謂逸出值就是“逸出值檢驗(yàn)”，或“離群值檢驗(yàn)”、“孤立點(diǎn)檢驗(yàn)”，意即通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，此超出其它數(shù)據(jù)范圍之外的檢驗(yàn)結(jié)果是由不明確原因?qū)е碌膫€(gè)別結(jié)果，也就是說在極少數(shù)情況下使用合理方法會(huì)得到一個(gè)明顯與眾不同的結(jié)果，該值被視為統(tǒng)計(jì)上的逸出值，它可作為被拋棄的結(jié)果。逸出值由一個(gè)特定的個(gè)別原因產(chǎn)生且不能反映物料、產(chǎn)品的質(zhì)量狀況，因此應(yīng)當(dāng)舍棄。

值得注意的是，隨意忽略或保留逸出值可能是發(fā)生偏差的重要原因，因此需要有一個(gè)科學(xué)、明確的程序來決定。應(yīng)在管理程序或SOP中明確規(guī)定何種情況下要用到“逸出值檢驗(yàn)”，比如微生物檢驗(yàn)由于其變動(dòng)比較大，可以用“逸出值檢驗(yàn)”，必須明確規(guī)定對(duì)發(fā)現(xiàn)、發(fā)生、處理逸出值情況標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，包括具體應(yīng)用的逸出值檢驗(yàn)和預(yù)先規(guī)定的參數(shù)，從逸出值檢驗(yàn)中得到統(tǒng)計(jì)上重要評(píng)估的最少檢驗(yàn)數(shù)據(jù)等。必須明確即使被拋棄的逸出值也必須進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)記錄。

4 結(jié)論

一個(gè)成功的OOS調(diào)查，除了應(yīng)有完整的GMP管理理念并嚴(yán)格按照質(zhì)量管理的規(guī)律辦事之外，還在于及時(shí)、徹底、完善的記錄審核。OOS調(diào)查記錄內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：調(diào)查的原因被清楚地確定，對(duì)可能引起問題的生產(chǎn)工藝流程進(jìn)行了分析和總結(jié)，文件審核的結(jié)果提供了實(shí)際的或可能的原因，審核并判斷以前是否發(fā)生過這類問題，以及采取了哪些糾正措施。審核應(yīng)包括可能受到影響的其他批次產(chǎn)品和所采取相應(yīng)整改措施的列表，該整改措施包括所有生產(chǎn)和質(zhì)量控制相關(guān)人員的意見和簽名。此外，所有調(diào)查應(yīng)在一定時(shí)間內(nèi)完成，絕不可以無計(jì)劃地拖延。只有這樣才能真正做好藥品生產(chǎn)的OOS調(diào)查工作。

參考文獻(xiàn)

1繆德驊.縱論GMP引領(lǐng)藥品生產(chǎn)的觀念更新［J］.上海醫(yī)藥，2006，27(3):102-104.

(收稿日期：2007-10-30)