中藥制劑生產實施ＧＭＰ的思考

中圖分類號：R943 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2008)02-0053-03

全球天然藥物的銷售量每年以20%的幅度增長。天然藥物市場迅速擴大，中醫藥日漸受到各國政府和人民的關注。對中藥的研究，也已成為國際藥物研究工作者樂此不疲的課題。

目前我國中藥產業的產值約700億元，其中中藥制劑、保健品約500億元，中藥材約150億元，中藥飲片約50億～60億元。近10年來，中藥制劑銷售額占我國藥品總銷售額的比例由13.7%增加到25%。中藥制劑占整個國內藥品消費市場的1/4。中藥制劑已成為我國醫藥行業跑得最快的“黑馬”。

盡管如此，中藥也經常面臨由于不同文化背景而對其理論、安全性方面的質疑。國際天然藥物貿易中，中國僅占3%份額，而且基本是附加值較低的中藥材。1998年開始，中藥制劑的進出口貿易就開始出現了逆差，1999年以來，我國中藥制劑出口量逐年下降，中藥制劑實際進口量逐年增加。為此，國家對中藥產業采取了傾斜政策，規劃在5年內培育20個左右符合國家質量標準的現代中藥產品，2至3個中藥制劑進入國際藥品市場，到2010年，我國中藥在國際中草藥市場的份額要從目前的3%提高到15%。中藥現代化、國際化面臨著最好的機遇和最嚴峻的挑戰。

我們必須抓緊實施國際藥品管理慣例，以中藥制劑生產現代化、國際化為核心，帶動中藥現代化、國際化，迎接時代挑戰。

中藥制劑生產實施國際藥品管理慣例的內涵涉及中藥產業所有方面：中藥材、中藥飲片、中藥制劑質量的標準化；中藥材的種植管理的標準化；中藥飲片的炮制加工的標準化；中藥制劑生產質量管理的標準化。

中藥制劑生產實施GMP是中藥材、中藥飲片、中藥制劑質量標準化、中藥材的種植管理標準化、中藥飲片的炮制加工標準化的歸結，是推進中藥現代化、國際化的“牛鼻子”。要把中藥制劑生產與時俱進地結合自己特點，將實施GMP作為打破國外種種偏見，打通國際貿易渠道，實現中藥現代化、國際化的首要課題。

中藥制劑是根據中醫藥理論和藥材自身的性質，依照經藥品監督部門批準的處方，運用傳統的炮制方法和現代科學技術手段將中藥加工、制備成具有一定劑型、規格的可以直接用于防病治病的藥品。

中藥制劑生產過程可分為三個階段：中藥前處理階段；中藥提取階段；劑型制造階段。

中藥前處理階段：為了保證中藥制劑的安全性、有效性和質量可控性，對中藥制劑生產原料，如中藥材、中藥飲片等進行必要處理的過程包括鑒定與檢驗，炮制與加工。

中藥材前處理是根據中醫藥理論和藥材自身的性質，采用各種方法，將中藥材制備成能夠符合制劑生產要求，具有一定形狀、規格的凈藥材的過程。

中藥提取階段：中藥提取是依照中藥制劑生產需要，將經前處理的中藥材、中藥飲片等用物理、化學方法，進行提取、分離，定向獲取和匯集其中某一種或多種有效成分的過程。

劑型制造階段：劑型制造是根據藥物性質、用藥目的和給藥途徑的要求，將中藥提取物加工制造成適用于醫療、預防應用型式的過程。

中藥行業有古訓：“炮制雖繁，必不敢省人力；品種雖貴，必不敢減物力”。也有這樣的說法：“地道藥材，如法炮制。”這些說法都表明中藥制劑的質量特征產生于中藥前處理階段和中藥提取階段。

應該說，對所用的中藥材、中藥飲片的質量控制和對前處理加工、中藥提取工藝過程的控制是中藥制劑生產質量的關鍵。

中藥制劑生產實施GMP，除需執行一般藥品生產質量管理規范（通則），還應特別注意從中藥特性出發，重視對所用的中藥材、中藥飲片的質量控制，對前處理、提取工藝過程的控制以及對中藥提取和儲存過程中微生物污染的控制，要把這些控制要求標準化，形成規范。

1 重視對中藥材、中藥飲片的質量控制

1.1 從源頭上控制中藥材及中藥飲片質量

從源頭分析影響中藥材及中藥飲片質量的原因，大致有以下方面：

1）基原問題——多年來由于中藥材用藥習慣因素和品種混亂的情況，存在著同名異物或同物異名現象，各自所含成分不同，效用也有區別。

2）產地問題——“地道藥材”是指有悠久歷史，生長于適宜自然生態環境的、品質優良的藥材。相同品種，由于產地不同，質量相差甚遠。特別是引種、試種的藥材，自然環境不當，會使其失去原有的性狀。

3）采集問題——藥用植物的根、莖、葉、花、果實、種子或全草都有一定的生長成熟期，有效成分儲量的高低也因季節而不同，采收不當，質量會有影響。

因此，應從源頭采取措施，控制中藥材及中藥飲片質量：

1）明確可使用的原藥材的種屬、產地、采集、加工時間、加工方法以及質量標準、質量等級等。2）加強對供應商資質信用管理，所供藥材必須有標簽，標明藥材名稱、種屬、產地、采集時間、加工方法以及質量標準、質量等級、藥材供應商的名稱等項目，并同時提供中藥材、中藥飲片質量檢測報告。3）對經常使用的、批量較大的原藥材，應建立或指定標準化的種植(養殖)基地，以保障中藥材性狀質量以及資源的持續性。 

1.2 以經驗和現代的檢測手段，雙管齊下把好質量關

1）開展原藥材及中藥飲片的外形鑒別研究和鑒定工作。確定該藥材在動、植物分類學中的地位，確定其科、屬、種和學名等。

2）開展原藥材及中藥飲片的檢測項目和方法的研究工作和內在質量檢驗工作。做好相關的鑒別試驗以及所含有關成分的定性、定量測定等工作。

3）對每種中藥材按其特征，如產地、外形、捆扎形式等，制定相應的取樣方法。

4）每批中藥材和中藥飲片按必需檢測量留樣，開展中藥材質量穩定性試驗，制訂有效期。

1.3 以批號管理為主線，對中藥材、中藥飲片、凈藥材的儲存質量嚴格管理

1）對每種全株或切斷的中藥材來貨，細分產地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外觀、捆扎形狀，分別設置接收編（批）號，按批管理 。

2）原藥材、經前處理的凈藥材分別存放。串味藥材、毒性藥材單獨設庫存放。易揮發、生蟲、霉變、泛油的中藥材應在陰涼條件下儲存；鮮活中藥材應低溫冷藏。

3）庫房空氣流通，溫度、濕度實時監控。

4）采取有效措施，防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動物進入，防止任何動物隨中藥材被帶入倉儲區，以免造成污染和交叉污染。

2 要重視對中藥材、中藥飲片前處理過程的質量控制

2.1 保護中藥材、中藥飲片前處理生產環境，避免可能的污染

1）采取有效措施（如安裝捕塵設備、排風設施，設置專用廠房等）控制中藥材和中藥飲片的取樣、稱重、粉碎、混合等操作過程中的粉塵擴散，避免交叉污染。

2）用作凈選藥材的工作臺，其表面應平整，易清潔，不產生脫落物。

3）直接入藥的凈藥材的配料、粉碎、混合、過篩等操作應在門窗能密閉，有良好的通風、除塵、除濕、降溫等設施的廠房內進行，人員、物料進出及生產操作參照潔凈室（區）管理要求。

2.2 嚴格執行中藥前處理工藝操作要求，防止可能的交叉污染

1）按規定要求進行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤或其它炮制加工。

2）鮮用中藥材在規定的時限內加工炮制。

3）前處理加工中的藥材不直接接觸地面；加工毒性藥材，應有防止交叉污染的措施。

4）藥材檢選后的洗滌使用流動水，在用過以后不再用于洗滌其他藥材，不同的藥材不同時在同一容器中洗滌。

5）洗滌、切制、炮制后的藥材不在露天進行干燥。

6）清洗、浸潤用水的質量不低于飲用水標準。

3 重視對中藥提取工藝過程的質量控制

3.1 規范工藝操作要求，確保提取有效性

1）建立、健全生產工藝規程和標準操作文件，各關鍵工序的標準投料量、提取、濃縮、干燥、過篩、混和、儲存等技術參數經驗證后予以明確，每批提取物有產量和收率限度。

2)生產操作記錄表式設計科學，實時記錄保持真實性完整性。如投料工序有稱量、投料等記錄；提取工序有提取溶媒、升溫時間、提取溫度、提取時間、溶媒回收等記錄；濃縮工序有濃縮設備編號、濃縮溫度、干燥時間、干燥浸膏提取量記錄；各工序使用設備有編號等記錄。

3.2 規范工藝質量管理，保證質量可控性

1）幾個接收編號的中藥材和中藥飲片混合投料時，要記錄每批中藥材和中藥飲片的接收編號和數量。

2）每種提取物有質量標準、檢驗項目和檢驗方法。

3）對每種提取物進行穩定性試驗，確定有效期。

4 重視中藥提取物生產和儲存過程中對微生物污染的控制

1）未經凈制的中藥材不直接用于提取加工。

2）鮮用中藥材應在規定的時限內提取加工。

3）提取、濃縮等廠房有良好的排風、排濕等措施。

4）提取設備盡量密閉或加蓋。

5）有實時監控措施，保證中藥提取物的儲存符合溫度、濕度要求 。

5 討論

5.1 中藥制劑生產應有專職中藥材、中藥飲片質量管理隊伍

中藥制劑生產企業應在質量管理部門設置相對獨立的專職中藥材和中藥飲片質量管理隊伍。其主要職責是：負責中藥材及中藥飲片的取樣、外觀鑒別和內在質量檢測、評價，監督中藥材、中藥飲片、凈藥材的投料以及對中藥材及中藥飲片前處理加工操作人員的培訓。

中藥材和中藥飲片專職質量管理人員應有鑒別生藥質量能力，有中藥材及中藥飲片前處理加工的經驗；他們應有中藥、生藥學等相關專業大專以上學歷和3年以上從事中藥材或中藥飲片真偽鑒別、質量檢測的工作經歷；或有5年以上從事中藥鑒別工作的實際經驗。

5.2 采取多項工藝措施，實施批號均一性、產品有效性

中藥制劑起始原料中藥材來自自然。歷來中藥制劑質量主要依靠對生藥投入量控制和生產工藝的控制來實現。近年來，隨著科技進步，中藥質量研究深入，國家藥品監督部門逐步提出較多中藥材和中藥制劑品種的定性、定量控制標準要求。一些中藥制劑生產企業針對中藥制劑的質量標準要求，對原料用的中藥材、中藥飲片也在對其真偽優劣鑒別基礎上，制訂了相關組分定性、定量的質量控制指標；并且對本企業一些中藥制劑品種的中間體（中藥提取物）的相關組分制訂了內控定性、定量指標，中藥制劑質量水平有了明顯跨躍。但是，我國的藥用資源總數達12 807種，經營藥材有1 200多種，常用的藥材近600種，中藥制劑是幾味到幾十味藥材協同作用的產物，很難完全說清楚到底是其中哪一部分物質在藥理上起作用。要全面確定中藥材和中藥制劑品種定性、定量質量控制項目和指標并以此作為中藥材和中藥制劑安全、有效的依據，確有難度。  目前，在中藥制劑生產上，把傳統經驗同現代科技結合，在確定工藝條件下，同時采取對生藥投入量和相關物質定性、定量指標控制方式來保證中藥制劑質量，無疑是個好辦法。 

為此，可在GMP原則下，采取多項工藝措施，實施中藥制劑批號的均一性、產品的有效性。

1)按照批號管理原則，對所接受的每宗到貨中藥材，細分產地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外觀、捆扎形狀，分別設置接收編（批）號，確定各自可測定的有效組分含量，按批管理。

2)通過對組分含量不同的合格凈藥材批號采取混合投料方式，實施各批中藥提取物有效組分含量的相對均一。

3)通過對組分含量差異的合格中藥提取物（可以顆粒形式）批號采取混合投料方式，實現中藥制劑有效組分含量的均一。

5.3 規范凈藥材、中藥提取物委托生產GMP管理，逐步實現中藥提取物商品化

凈藥材、中藥提取物委托生產有利于中藥生產企業揚長避短，科學分工；有利于藥材資源綜合利用、生態環境保護和中藥制劑規模發展。凈藥材、中藥提取物委托生產應視為中藥制劑生產現代化的重要方式，應該在政策上得到鼓勵。

要重視凈藥材、中藥提取物委托生產交接事項：

1)明確委托藥材前處理加工的質量交接事項：雙方要確認原藥材、凈藥材交接質量標準；確認委托提取加工質量管理體系；確認加工前原藥材實物質量（含質量檢測報告）；確認加工后的凈藥材實物質量（含質量檢測報告）。

2)明確中藥提取物委托加工的質量交接事項：雙方要確認原料用凈藥材或中藥飲片交接質量標準（提取物質量控制項目和檢測方法）；確認委托提取收率、提取物儲藏條件、交接時間；確認委托提取生產質量管理體系；確認中藥提取物交接質量標準（提取物質量控制項目和檢測方法）；確認提取物實物質量（含質量檢測報告）；確認每個批號提取物的批生產、質量控制記錄。

3)明確中藥提取物運輸質量交接事項：雙方確認提取物運輸包裝容器的材質、規格；確認防止運輸中質量改變的措施。每個批號提取物應有交接記錄。

5.4 逐步推進中藥提取物生產標準化、規模化，實現中藥提取物商品化

中藥提取物的標準化是現代中藥進入規模、走向國際的重要環節。

采用現代科學技術對質量符合標準的中藥材、中藥飲片等進行提取加工而得到的具有相對明確藥效和質量標準的物質，應視作中藥制劑的原料藥。

可以逐個探索中藥提取物品種的標準化、規模化、商品化。商品化的中藥提取物可以是單味的，也可以是復方的，逐步成為為中成藥制劑生產配套的原料藥。

中藥提取物作為商品流通實際存在。應該把中藥提取物和中藥提取物生產、流通逐步納入藥品監督管理軌道，使其成為現代中藥生產、中藥國際化的一條新路。 

(收稿日期：2008-01-08)