新型抗腫瘤藥二對甲苯磺酸拉帕替尼及其臨床特點和市場潛力

二對甲苯磺酸拉帕替尼單水合物（lapatinib distosylate monohydrate/Tykerb，以下簡稱為拉帕替尼）是一能夠同時靶向人表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體-2（HER2）的小分子激酶抑制劑，它由GlaxoSmithKline公司開發并已于2007年3月獲得美國FDA批準，用于合用Roche公司的卡培他濱（capecitabine/Xeloda）治療已經接受過包括一種蒽環類藥物、一種紫杉烷類藥物和曲妥珠單抗（trastuzumab/Herceptin）在內在先療法治療且腫瘤過度表達有HER2的進行性或轉移性乳腺癌。本文就此新型抗腫瘤藥及其臨床特點和市場潛力作一概要論述。

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1 領域背景

轉移性乳腺癌作為全球婦女因腫瘤死亡的最常見原由，它常與亦涉及正常乳房發育的EGFR族（也稱ERBB族）受體酪氨酸激酶的過度表達和激活有關。特別是，若乳腺癌患者的腫瘤過度表達著HER2（亦稱HER2/neu或ERBB2）時，她們就會處在較未過度表達HER2婦女顯著更高的疾病進展和死亡風險之中。

1998年，FDA批準了Genentech和Roche兩公司共同開發的曲妥珠單抗，后者是一可結合HER2胞外域的人源化單克隆抗體。自那時始，臨床對占全部乳腺癌患者20%～30％的腫瘤過度表達HER2婦女的治療便發生了根本性的變化。依據大型試驗證實了的存活益處，曲妥珠單抗合用以紫杉烷類藥物為基礎的化療方案現已成為HER2過度表達轉移性乳腺癌治療的標準一線療法。曲妥珠單抗合用化療方案也已被證實能夠顯著減少HER2過度表達的早期乳腺癌婦女術后的疾病復發風險，故后又獲準用作此類患者的輔助療法而得到了更廣泛的實際應用。

不過，由于患者對曲妥珠單抗療法存在初始或會獲得耐藥性，目前臨床仍對HER2過度表達轉移性乳腺癌的新療法有著顯著的客觀需求。曲妥珠單抗治療腦轉移腫瘤無效，然而乳腺癌卻常致腦轉移腫瘤發生。究其原由，恐是抗體大分子不能透過血腦屏障之故，而拉帕替尼則為FDA迄今批準的第一個靶向HER2的小分子抑制劑。

2 開發原理

EGFR族有4個成員(即EGFR、HER2、HER3和HER4)，其中除HER2外的結合配基都已為人知曉。這些EGFR族成員的胞外域在與配基結合后便會觸發受體的同二聚化或異二聚化并激活酪氨酸激酶，進而引起受體的自磷酸化且致細胞增殖及其存活相關各種信號傳導級聯的激活。盡管HER2的結合配基目前尚未明了，但它通過與EGFR族的其它成員發生異二聚化，由此在該族信號傳導過程中扮演關鍵角色則是肯定的。

EGFR和HER2在廣泛腫瘤中過度表達的事實業已促使人們致力開發靶向這些受體的藥物如曲妥珠單抗和鹽酸厄洛替尼（erlotinib hydrochloride/Tarceva OSI、Genentech、Roche三公司聯合開發）等，而鹽酸厄洛替尼是第一個獲準用于治療非小細胞肺癌的小分子EGFR激酶抑制劑。稍后，隨著對EGFR族內信號傳導過程特性的進一步解析，科學家們又推測若有藥物能同時抑制EGFR和HER2，那它很可能會具有較之僅靶向其中一種受體物質更為有效的抗腫瘤活性。拉帕替尼正是在此背景和假設支持下開發成功的這樣一個新型抗腫瘤藥。

拉帕替尼是一能夠強力抑制EGFR和HER2胞內酪氨酸激酶域的小分子化合物，它已經臨床前研究證實對EGFR和HER2過度表達腫瘤具有強力活性且對耐曲妥珠單抗細胞系仍具活性，故被選擇進入了用于治療耐曲妥珠單抗腫瘤患者的臨床試驗。

3 研究數據

繼對轉移性乳腺癌患者早期研究獲得有望結果后，對拉帕替尼進行了一項旨在評價其合用卡培他濱與單用卡培他濱的安全性和療效比較的關鍵試驗。后者屬多中心、隨機、開放性Ⅲ期研究，它共注冊有399例在經蒽環類藥物、紫杉烷類藥物和曲妥珠單抗治療后疾病又在進展的HER2過度表達之局部進行性或轉移性乳腺癌患者。

受試者在試驗中經隨機分組并分別接受每日1次口服1 250 mg拉帕替尼合用每3 wk為一療程、其中前2 wk每日口服卡培他濱2 000 mg/m2或每3 wk為一療程、其中前2 wk每日口服卡培他濱2 500 mg/m2治療。結果在預定期中分析時，經獨立評價者在盲法條件下分析發現，相對于單用卡培他濱組，拉帕替尼合用卡培他濱組患者的到腫瘤進展中數時間統計學顯著性地更長。具體數值分別為27.1 wk對18.6 wk，即風險比是0.57（P = 0.000 13）。換言之，接受拉帕替尼合用卡培他濱治療患者的疾病進展風險降低了43%。另外，拉帕替尼合用卡培他濱組的腫瘤響應率也顯著更高（24%對單用卡培他濱組的14%），但存活相關數據目前還未成熟。

試驗中拉帕替尼合用卡培他濱和單用卡培他濱兩組因副反應而中止治療患者比例相當（都是14%）。拉帕替尼治療相關最常報告的副反應有腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹、疲勞和手-足綜合征等，后者可能包括手、足的麻木以及麻刺感、泛紅、腫脹和不適等。少數患者也見無癥狀的（3/198例）和致使呼吸短促癥狀的（1/198例）左心室射血分數降低，但通常程度較輕并是可逆的。

主要依據上述數據，FDA于2007年3月經優先審批程序批準了拉帕替尼用于合用卡培他濱治療已經在先療法、包括一種蒽環類藥物、一種紫杉烷類藥物和曲妥珠單抗治療的腫瘤過度表達有HER2的進行性或轉移性乳腺癌患者。

4 臨床益處

HER2靶向療法的發展代表著HER2過度表達乳腺癌治療獲得了一次顯著進步。不過，盡管曲妥珠單抗已對此類腫瘤治療實踐產生相當影響，但同時也存在一些與其使用相關的問題，而拉帕替尼正可用來部分解決這些問題。

第一，曲妥珠單抗治療轉移性疾病時存在疾病最初就對曲妥珠單抗或會逐漸發展對曲妥珠單抗的耐藥現象。然而相對于曲妥珠單抗僅靶向胞外HER2，拉帕替尼因具有雙重激酶抑制活性，故應在耐藥性方面呈現某些理論益處。比如，曲妥珠單抗不太可能像拉帕替尼一樣有效地抑制含有EGFR或HER2的異二聚物。另外，腫瘤也可能發展截尾類型的EGFR和HER2。這些受體由于缺乏胞外域，不易受曲妥珠單抗的攻擊，而拉帕替尼是胞內結合，故它對截尾類型受體腫瘤仍可能有效。

第二，曲妥珠單抗雖治療腫瘤已向內臟轉移病例有效，但它似不能治療或預防腫瘤的腦轉移，而后者在HER2過度表達轉移性乳腺癌患者中的發生率卻約高達1/3。這一事實提示，血腦屏障阻止了曲妥珠單抗在腦脊髓液中達到適當濃度。相比之下，拉帕替尼為小分子化合物，它能透過血腦屏障，所以很可能在治療和預防腫瘤腦轉移方面仍具活性。事實上，在拉帕替尼加卡培他濱對單用卡培他濱的Ⅲ期試驗中，拉帕替尼加卡培他濱組里發展了中樞神經系統腫瘤的復發例（4例）較單用卡培他濱組（11例）少得多，盡管這種差異沒有達到統計學顯著程度。

第三，近11%的轉移性乳腺癌婦女會因接受曲妥珠單抗治療發展心毒性，而拉帕替尼則可引致輕至中度的皮膚反應和腹瀉。不過，由于在先HER2靶向療法存在更為嚴重的潛在心毒性，研究人員也對在18項Ⅰ～Ⅲ期試驗中接受拉帕替尼治療的3 558例患者進行了心功能分析。結果顯示，總計有1.6%個體的左心室射血分數經歷下降，其中無和有癥狀的患者比例分別是1.4%和0.2%，但有癥狀的0.2%個體對隨即給予的標準心管理措施都呈迅速響應。更重要的是，拉帕替尼治療相關無和有癥狀的左心室射血分數下降患者發生率既小于對總人口匹配組的預期數值，也小于曲妥珠單抗治療乳腺癌婦女所見數值。即拉帕替尼的心毒性極可能小于曲妥珠單抗。拉帕替尼治療的心評價還在進行之中，然而其誘導的充血性心力衰竭病例迄今仍屬罕見。總之，拉帕替尼這一新藥的上市將有助于解決某些曲妥珠單抗療法存在的如對曲妥珠單抗的耐藥性、對腫瘤腦轉移無效和心毒性較大等問題。

5 市場預測

全球每年有100多萬婦女被診斷出罹患乳腺癌，這一數字約占全部新診出腫瘤患者數的10%和所有女性腫瘤新診出病例的23%。在乳腺癌靶向療法中，抗HER2抗體曲妥珠單抗現在市場上處于領先地位，其2006年的世界銷售額高達26億美元，比2003年增長78%。

拉帕替尼是一口服有效的EGFR和HER2雙重抑制劑，它已于2007年3月在美國率先獲得批準，用于合用卡培他濱治療已經在先療法治療的HER2過度表達之進行性或轉移性乳腺癌患者。拉帕替尼這一新藥上市申請已向歐盟、日本、加拿大、瑞士、澳大利亞、新西蘭、巴西和韓國等藥政當局提出。

拉帕替尼因可口服及能同時靶向HER2和EGFR等，它較之曲妥珠單抗（需注射并只作用于HER2）有更顯著的潛在競爭優勢。拉帕替尼的心毒性似也小于曲妥珠單抗且由于它可透過血腦屏障（曲妥珠單抗不能透過血腦屏障），故亦能用來治療或預防腫瘤腦轉移病例。拉帕替尼目前還在進行合用紫杉醇（paclitaxel）或氟維司群（fluvestrant）用于治療HER2過度表達乳腺癌婦女的臨床試驗；用于治療頭頸部腫瘤和腎癌的研究也已處在Ⅱ/Ⅲ期評價階段。分析家們預測，拉帕替尼將能至2010年擠占曲妥珠單抗現在轉移性乳腺癌市場中的10%～20%份額，由此使其屆時的世界總銷售額達到3.8億～7.0億美元。若今后拉帕替尼的適應證還可成功獲得擴展，則它最終成長成為年銷售額超10億美元的“重磅炸彈”應是不容質疑的。

(馬培奇 編譯)

(收稿日期：2007-11-23)