國(guó)產(chǎn)辛伐他汀片與進(jìn)口同品種的質(zhì)量指標(biāo)評(píng)價(jià)

摘 要 目的：對(duì)目前臨床應(yīng)用較多的兩家廠商(A廠和B廠)辛伐他汀片的6批樣品進(jìn)行質(zhì)量比較，為臨床應(yīng)用提供參考。方法：參考國(guó)內(nèi)外同類產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，從平均片重、溶出度、含量測(cè)定等指標(biāo)進(jìn)行比較。測(cè)定累積溶出度，繪制曲線，計(jì)算參數(shù)T_D、T₅₀、m的值，并對(duì)T_D、T₅₀值進(jìn)行t檢驗(yàn)。結(jié)果：片重差異、溶出度、含量測(cè)定等結(jié)果符合中國(guó)藥典和藥品標(biāo)準(zhǔn)各項(xiàng)下的要求；兩廠家產(chǎn)品溶出度 T_D、T₅₀無(wú)顯著性差異(P>0.05)。結(jié)論：兩廠家辛伐他汀片各質(zhì)量指標(biāo)均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞 辛伐他汀 HPLC 溶出度 含量測(cè)定 威布爾分布

辛伐他汀(simvastatin)是一種3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，是一種新型、高效降血脂藥，能阻斷膽固醇的合成，單用或與膽酸螯合劑或煙酸等聯(lián)用，對(duì)高膽固醇(TC)、冠心病(CHD)等有明顯的療效^[1]。目前國(guó)內(nèi)生產(chǎn)廠家較多，筆者選擇了A廠和B廠兩個(gè)廠家的辛伐他汀片作一產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)價(jià)，對(duì)6個(gè)批號(hào)進(jìn)行平均片重、溶出度、含量測(cè)定比較，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀(日本島津A10)，N2000色譜數(shù)據(jù)工作站。藥物溶出度儀(RCZ-6C型，上海黃海藥檢儀器廠)；電子天平(FA1004 )，便攜式pH計(jì)(pH B-1，上海三信儀表廠)；超聲波清洗器(型號(hào)：DL-360A)。紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)(型號(hào) ：UV1102，上海天美科學(xué)儀器有限公司)。

1.2 試藥

辛伐他汀對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所，批號(hào)：100601-200502) ，辛伐他汀片(A廠國(guó)藥準(zhǔn)字H1998××××，20 mg，批號(hào)為040501、050701和060102；B廠H1999××××，20 mg，批號(hào)為W1010、S1147和S1242)；正丙醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司，分析純)；氫氧化鈉(中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上海化學(xué)試劑公司，分析純)；醋酸鈉(中國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑公司，分析純)；磷酸二氫鈉(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司，分析純)；磷酸二氫鉀(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑公司，分析純)；乙腈(進(jìn)口的色譜純)。其他所用試劑均符合要求。

2 方法與結(jié)果

2.1 性狀

兩個(gè)廠家的辛伐他汀片均為粉紅色薄膜衣片，去除包衣后顯白色。

2.2 鑒別

取本品細(xì)粉適量，加乙腈振搖使溶解，制成每1 ml含辛伐他汀約10 μg的溶液，過(guò)濾，取續(xù)濾液，按分光光度法(中國(guó)藥典2005年版附錄ⅣA)測(cè)定，在247 nm、238 nm和231 nm的波長(zhǎng)處有最大吸收。

在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄色譜圖，供試品主峰的保留時(shí)間與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。

2.3 片重差異

兩個(gè)廠家6個(gè)批號(hào)各批隨機(jī)取20片，精密稱其總重量，計(jì)算片重差異是否符合藥典規(guī)定。結(jié)果各批片重差異均符合藥典規(guī)定。

2.4.1 色譜條件

反相高效液相色譜C18柱(Hypersi 5 μm，250 mm×4.6 mm)，流動(dòng)相為乙腈-0.025 mol/L磷酸二氫鈉溶液(pH為4.5)(65∶35)，檢測(cè)波長(zhǎng)238 nm，流速1.0 mL/min，進(jìn)樣量20 μL，理論塔板數(shù)以辛伐他汀峰計(jì)算應(yīng)不低于5 000。重復(fù)進(jìn)樣的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)應(yīng)小于2.0%

2.4.2 測(cè)定溶液的制備

對(duì)照品儲(chǔ)備液：精密稱取辛伐他汀對(duì)照品19.4 mg置于10 mL量瓶中，用乙腈-0.05 mol/L醋酸鈉溶液(pH為4.0)(82∶20)適量，溶解，用上述溶液稀釋至刻度，搖勻，備用。

供試品溶液：各取兩個(gè)廠家不同批號(hào)的辛伐他汀20片，分別精密稱定，研細(xì)，攪勻，精密稱取適量(約相當(dāng)于10 mg)，置50 mL量瓶中，加乙腈-0.05mol/L醋酸鈉溶液(pH為4.0)(82∶20)適量，超聲使辛伐他汀溶解，將上述溶液稀釋至刻度，搖勻?yàn)V過(guò)，精密量取續(xù)濾液1 mL，加1 mL上述溶液即得。

2.4.3 線性關(guān)系考察

精密量取儲(chǔ)備液適量，用乙腈-0.05 mol/L醋酸鈉溶液(pH為4.0)(80∶20)配制成0.004 85 mg/mL、0.009 7 mg/mL、0.019 4 mg/mL、0.064 6 mg/mL、0.097 mg/mL、0.194 mg/mL和0.485 mg/mL系列溶液。按上述色譜條件進(jìn)樣20 μL，記錄峰面積，以峰面積為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，計(jì)算回歸方程：A=64 019 726.3 C+1 198 021.866，r=0.997 8。辛伐他汀在此濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。

2.4.4 精密度試驗(yàn)

取供試品溶液(S1147)適量，重復(fù)進(jìn)樣5次，每次20 μL ，記錄峰面積，峰面積的RSD為1.56%(n=5)。

2.4.5 穩(wěn)定性試驗(yàn)

精密吸取同一批供試品溶液(S1147)適量，每隔2 h進(jìn)樣一次，每次20 μL，共6次，記錄峰面積，結(jié)果表明12 h 內(nèi)峰面積變化不大，峰面積的RSD為1.03%(n=6)。

2.4.6 樣品溶液的含量測(cè)定

取供試品溶液適量，依法測(cè)定，記錄峰面積，計(jì)算樣品中辛伐他汀相當(dāng)于標(biāo)示量的含量。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4.7 有關(guān)物質(zhì)測(cè)定

取含量測(cè)定項(xiàng)下各批的溶液，另取儲(chǔ)備的標(biāo)準(zhǔn)品溶液適量，配制成0.009 4 mg/mL的對(duì)照溶液，分別進(jìn)樣測(cè)定，記錄色譜圖至主成分色譜保留時(shí)間的2倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰(溶劑峰除外)，各雜質(zhì)的峰面積總和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的3倍(3.0%)，計(jì)算有關(guān)物質(zhì)含量。結(jié)果見(jiàn)表3。

2.5 溶出度測(cè)定

取本品，按中國(guó)藥典規(guī)定的溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄XC第二法)^[2]，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36 g加900 mL水使溶解，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至4.5，加水至1 000 mL，搖勻，即得)-正丙醇(2∶1)900 mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，分別于3、5、10、15、20、30、40 min取樣，照含量測(cè)定項(xiàng)下條件進(jìn)樣，記錄峰面積，計(jì)算平均溶出度，繪制溶出曲線，結(jié)果見(jiàn)表4。

按表4中的溶出度數(shù)據(jù)求出威布爾分布函數(shù)，提取T_D、T₅₀、m等參數(shù)^[3]，并對(duì)T_D、T₅₀進(jìn)行t檢驗(yàn)，表明B廠批號(hào)S1147的T_D、T₅₀與另外兩批號(hào)間存在顯著性差異(P<0.05)，A廠3個(gè)批號(hào)間無(wú)明顯差異(P>0.05)，兩廠家間無(wú)顯著性差異(P>0.05)。結(jié)果見(jiàn)表5。

3 討論

筆者參照文獻(xiàn)，采用高效液相色譜法測(cè)定辛伐他汀片的含量，結(jié)果兩個(gè)廠家的辛伐他汀片的含量均在90%～110%范圍內(nèi)。兩廠家的辛伐他汀片在30 min溶出超過(guò)80%。鑒別、片重差異等項(xiàng)目均符合藥典規(guī)定。從本實(shí)驗(yàn)來(lái)看，可能由于兩廠家制劑的輔料和工藝不同，藥物的溶出速度有所不同，但從統(tǒng)計(jì)學(xué)上來(lái)分析，兩廠家間無(wú)顯著性差異，適宜于在臨床上應(yīng)用。溶出時(shí)，A廠家(國(guó)產(chǎn))開始略快于B廠家(進(jìn)口)，藥片崩解時(shí)間也略快于B廠家。B廠家批號(hào)S1147與另兩個(gè)批號(hào)的溶出參數(shù)T_D、T₅₀存在差異，說(shuō)明廠家在生產(chǎn)時(shí)存在投料或工藝上的不穩(wěn)定性，建議該廠家在生產(chǎn)時(shí)嚴(yán)格控制生產(chǎn)工藝，以提高產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

參考文獻(xiàn)

1 錢衛(wèi)沖.國(guó)產(chǎn)辛伐他汀治療高膽固醇血癥的療效[J].中國(guó)新藥雜志，2000，9(6) ：407-410.

2 國(guó)家藥典委員會(huì)會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典(2005年版二部)[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：附錄73-74.

3 彭永富，董慧.藥物溶出度Weibull分布的計(jì)算機(jī)求解[J]，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1996，31(10)：606-608.

(收稿日期：2007-09-07)